Новини освіти і науки:

G+

Тлумачний словник
Авто
Автоматизація
Архітектура
Астрономія
Аудит
Біологія
Будівництво
Бухгалтерія
Винахідництво
Виробництво
Військова справа
Генетика
Географія
Геологія
Господарство
Держава
Дім
Екологія
Економетрика
Економіка
Електроніка
Журналістика та ЗМІ
Зв'язок
Іноземні мови
Інформатика
Історія
Комп'ютери
Креслення
Кулінарія
Культура
Лексикологія
Література
Логіка
Маркетинг
Математика
Машинобудування
Медицина
Менеджмент
Метали і Зварювання
Механіка
Мистецтво
Музика
Населення
Освіта
Охорона безпеки життя
Охорона Праці
Педагогіка
Політика
Право
Програмування
Промисловість
Психологія
Радіо
Регилия
Соціологія
Спорт
Стандартизація
Технології
Торгівля
Туризм
Фізика
Фізіологія
Філософія
Фінанси
Хімія
Юриспунденкция

Неглікозидні (нестероїдні) кардіотонічні засоби.

Р.

Склала викладач Буря О.І.

З теми: «Кардіотонічні лікарські препарати.

ЛЕКЦІЯ № 12

Протиаритмічні лікарські препарати.»

Дисципліна «Фармакологія»

Спеціальність 5.12020101 Фармація»

Розглянуто та схвалено на засіданні

циклової комісії фармацевтичних дисциплін

Протокол №_____від_______ 2012р.

Голова комісії________ Н.А.Шрам

План.

1. Кардіотонічні засоби.

2. Серцеві глікозиди.

3. Неглікозидні (нестероїдні) кардіотонічні засоби.

4.Протиаритмічні засоби.

1. Кардіотонічні засоби. Кардіотонічними називають лікарські засоби, що підвищують скоротливу здатність міокарда і сприяють нормалізації функ-цій серця. Кардіотонічні засоби поділяють на непрямі(судинорозширювальні) та прямі.Непрямі кардіотонічні ЛЗ розширюють артеріальні, венозні судини, зменшуючи приплив крові до серця, перед-та після навантаження на міокард. До цієї групи належать судинорозширювальні засоби. Серед прямих кардіо-тонічних ЛЗ виділяють глікозидні (стероїдні) — серцеві глікозиди і негліко-зидні (нестероїдні).

2. Серцеві глікозиди (глікозидні, стероїдні кардіотонічні засоби) — це складні безазотні речовини рослинного походження, які мають вибіркову пряму кардіотонічну дію. Стероїдні кардіотонічні речовини виділено також із шкіри амфібій. У клінічній практиці застосовують також напівсинтетичні серцеві глікозиди (метилазид, ацетилдигоксин та ін.).

У народній медицині рослини, які вміщують серцеві глікозиди, відомі з давніх часів. Наперстянку як лікарську рослину в Росії почали вирощувати з 1790 р.. В Україні її культивують у Полтавській Області, Карпатах. Рослина строфант була відома в Африці з давніх часів, її використовували як отруту для стріл. Конвалія і горицвіт були відомі ще скіфським племенам, широко використовувались для лікування за часів Київської Русі.

Серцеві глікозиди містяться в багатьох рослинах. Головними з них вважають наперстянку пурпурну, шерстисту (Digitalis purpurea), строфант (Strophanthus kombe), конвалію (Convallaria majalis), горицвіт весняний (Adonis vernalis). У медичній практиці застосовують чисті серцеві глікозиди, галенові (порошки, настої, екстракти) та неогаленові (корглікон) препарати.
Фармакокінетика. За фармакокінетичними властивостями виділяють 3 групи серцевих глікозидів:

1) швидкої, відносно нетривалої дії й низької здатності до кумуляції (строфантин, корглікон);

2) середньої швидкості настання і тривалості ефекту, помірної здатності до кумуляції (дигоксин, целанід, адонізид, мети лазид);

3) з повільним розвитком ефекту, тривалою дією та виразною здатністю до кумуляції (дигітоксин, ацетилдигітоксин).

Механізм дії: блокада магній залежною калій-натрієвої АТФ-ази. При цьому порушується транспорт калію в клітину, в результаті розвивається гіпокаліємія в клітці, що призводить до зниження мебран потенціалу, і відбувається підвищення збудливості. Так як калій швидко покидає кров, потрібно пам'ятати про ускладнення - гіпокаліємії, тому призначають препарати калію, магнію. Без ліквідації гіпомагніємії не зняти гіпокаліємії. Призначають аспаркам, панангін. Покращує транспорт калію всередину клітини також аскорбінова кислота, глутамінова кислота (1% 50-100 мл).
Другий механізм дії - посилення натрій-кальцієвого обміну, і значне підвищення кальцію в кардіоміоцитах. Вважається, що магній виходить в обмін на кальцій. Звідси різке підвищення активності кальцію призводить до різкого посилення скорочувальної активності . Серцеві глікозиди також діють на структуру актомиозинового комплексу - прискорюється утворення актомиозинового комплексу. Вплив на обмінні процеси: серцеві глікозиди покращують енергетичний обмін серцевого м'яза за рахунок відновлення здатності міокарда утилізувати молочну кислоту (при серцевій недостатності ця здатність втрачається), посилення липолитической активності, посилення засвоєння вільних жирних кислот. Надають мембраностабілізуючу дію. Під дією глікозидів відбувається помірне підвищення споживання кисню на 17-20%, а утилізація і вихід енергії зростає на 200%. Відбувається збільшення вмісту кисню в артеріальній, і венозної крові (що свідчить про зниження гіпоксії тканин. Тканини втрачають здатність накопичувати воду.
Позитивна дія на міокард поєднується з діями на інші органи: поліпшення гемодинамічних показників крові, оскільки покращується скоротлива активність, циркуляція крові, змінюються реологічні властивості крові (серцеві глікозиди як поверхнево активні речовини покращують циркуляцію). Серцеві глікозиди також надають заспокійливу дію на ЦНС.
Виборча дія СГ на міокард проявляється у вигляді наступнихефектів.
1. Систолічна (позитивну інотропна) дія - посилення та скорочення систоли, збільшення ударного об’єму, продуктивності серця. У цілому збільшується робота міокарда, причому споживання кисню серцем зростає в меншій мірі, так що витрата кисню на одиницю роботи знижується.
2. Тонотропна дія - підвищення тонусу серцевого м'яза, зменшення розмірів ділатірованногосерця.
3. Дістолічна (негативна, хронотропна) дія - подовження і поглиблення діастоли. В результаті зменшення частоти серцевих скорочень збільшується відпочинок і поліпшуються умови живлення міокарда. Надмірна брадикардія знімається-атропіном.
4. Уповільнення провідності (негативна дромотропна дія) імпульсів - результат підвищення тонусу вагуса і прямого пригнічуючого впливу глікозидів на проводящю систему серця. Воно проявляється в першу чергу там, де провідність знижена в нормі (атріовентрикулярний вузол) або внаслідок вогнищевого ушкодження. При наявності дефекту проведення або при передозуванні глікозидів може виникати часткова або повна блокада провідності.
5. Підвищення збудливості (позитивна батмотропна дія) - несприятливий ефект серцевих глікозидів, виявляється переважно при їх передозуванні. У поєднанні зі зниженням провідності (порушення субординації в провідній системі) він може призвести до розв'язання автоматизму і появі гетеротопних вогнищ імпульсації. Практично це виражається в шлуночкової екстрасистолії та інших формах аритмій, аж до фібриляції. Причиною підвищення збудливості є інгібуючий вплив токсичних доз глікозидів на транспорт іонів калію всередину волокон, а натрію - назовні.

Фармакодинаміка. Серцеві глікозиди впливають переважно на серцево-судинну, сечову і нервову системи. Дія на ССС проявляється центральними і системними гемодинамічними, а також метаболічними ефектами. Серцеві глікозиди мають унікальну властивість: завдяки первинному кардіотонічному ефекту підвищувати коефіцієнт корисної дії серцевого м'яза, зменшувати або ліквідувати явища недостатності міокарда. Недостатність міокарда — це зниження його скоротливої здатності, зміна кровообігу та обміну речовин, зменшення систолічного (ударного) і хвилинного (серцевого викиду) об'єму крові, сповільнення і кровообігу, набряки, порушення процесів (дихання в мітохондріях, метаболізму вуглеводів, ліпідів, білків, електролітів).
Дозування СГ у 2 етапи: етап насичення і етап підтримуючих доз. Існує швидкий, повільний темпи насичення. Серцеві глікозиди використовують при гострій серцевій недостатності для отримання швидкого ефекту. Протипоказано таке введення при гострому інфаркті міокарда.

Швидке, насичення починають з орієнтовних доз насичення. Доза насичення строфантину -1 мл 0.05% розчину. Для корглюкона - (3 мл 0.06%).
Середній темп насичення - насичення досягають протягом 3-5 діб. Доза насичення може коливатися від 1.5 до 3 мг і іноді більше, що залежить від стану міокарда - чим менше ураження міокарда, тим менше його чутливість до серцевих глікозидів. Доза насичення для дігоксіну- 2 мг (протягом трьох днів). «Здорове серце до серцевих глікозидів не відчутно». При середньому темпі небезпека передозування більше ніж при повільному.
Підтримуюча доза - це доза яка покриває елімінацію. Якщо на четвертий день не отримано насичення, то треба збільшити дозу глікозидів.
Тактика при передозуванні: хворий пропускає один прийом і повертається до колишньої дозі. Як правило досягають насичення підтримуючими дозами, і досягають насичення протягом 10 днів. Підтримуючі дози різні: дігогксін - від 0.25 до 0.75 мг. Початкова доза залежить від стану хворого та наявності факторів ризику.

Небезпека передозування висока при:
1. Зміни з боку серця - чим вище рівень серцевої недостатності тим вище чутливість міокарда до глікозидів: призначають меншу дозу при тяжкій СН.
2. При малій масі тіла (виснаження). Так як при виснаженні альбуміни знижені, зв'язок з білками зменшена, і вільної фракції глікозидів більше. СГ частково депонуються в жирах, а при виснаженні жиру мало.
3. Вік пацієнта (75 і більше). Тим більше чутливість до глікозидів.
4. Захворювання печінки та нирок- при патології нирок призначаються дигі-токсин (виводиться у вигляді метаболіту через нирки), при захворюванні печінки-дигоксин.
5. При високій температурі - лихоманці, при патології щитовидної залози .
6. Комбінації з іншими препаратами: краще не змішувати ні з якими препа-ратами при введенні ( глюкоза не більш ніж 5%, краще на фіз. розчині, воді для ін'єкцій). Ксантіни (рН в межах лужного), алкалоїди (атропін, морфін), вітаміни (аскорбінова кислота, всі інші вітаміни), антибіотики руйнують екстракорпоральні глікозиди.

У токсичних дозах серцеві глікозиди можуть порушувати процеси ме-таболізму. Порушується розслаблення міокарда в діастолі, зменшується сис-толічний об'єм крові, збільшується перед- і після навантаження на серце.

Інтоксикації глікозидами сприяє також загальний дефіцит калію як наслідок підвищеного діурезу або призначення кортикотропіну, інших глюкокортикоїдів, глюкози з інсуліном, резерпіну, еуфіліну, катехоламінів, а також недостатності нирок, печінки, емболії судин легень, гіперкальціємії.

Підсилюють токсичну дію глікозидів: калійнесберігаючі сечогінні, глюкокортикоїди, мінералокортикоїди (затримують кальцій). Введення глюкози вище 10%, введення адреноміметиків, введення в поєднанні з ксантинами. З'являється гіпоксія, порушення харчування міокарда. Препарати, які підсилюють дію глікозидів:- підсилюють метаболізм - карнітину хлорид, оротат калію, метіонін, рибоксин (обережно! - похідне ксантинів). Дуже небезпечно вводити глікозиди з анаболіками, так як вони виводять калій і затримують кальцій, тому - легко виникає інтоксикація. Якщо показані і еуфілін і глікозиди, то треба варіювати дози, залежно від провідного симптому (при легеневій недостатності більше вводять еуфіліну, при серцевій недостатності - більше глікозиду).
Препарати, які змінюють всмоктування глікозидів - адсорбенти, антациди, препарати зв'язують глікозиди. У даному випадку призначають глікозид, а через 1-2 години інший препарат, але не навпаки. Краще призначати за 30 до їжі. Але якщо з'являється нудота то призначають через 1-2 години після їжі. Запивають тільки водою. При передозуванні вводять препарати калію, магнію, камфори, холінолітики при брадикардії-дифенін. Для того щоб уникнути передозування, появи ознак інтоксикації насичення глікозидами проводять з препаратами прикриття (зменшують токсичні властивості глікозидів - вітамін Е - обов'язково давати 100-200 мг важким хворим, унітіол в/в, препарати калію, магнію).
Взаємовідносини серцевих глікозидів з кальцієм і калієм

Показник	Кальцій	Калій
перенесення через мембрани	зростає	знижується
вміст у міокарді: · Лікувальні дози · Токсичні дози	не змінюється (лише прискорюється обмін). Збільшується	Дані суперечливі знижується
вплив надлишку електроліту на: · Активність глікозидів · Токсичність глікозидів	підвищується різко підвищується	- -
застосування серцевих глікозидів	небезпечно при надлишку кальцію	небезпечно на тлі дефіциту калію
лікування інтоксикації глікозидами	зв'язування кальцію (цитрат, ЕДТА)	введення каліях хлориду

Класифікація. За походженням серцеві глікозиди поділяють на препарати: ----груп наперстянки (дигітоксин, дигоксин, целанід, метилазид та ін.);

---строфанту (строфантин); горицвіту (адонізид, настій трави горицвіту).

У свіжих рослинах містяться первинні (генуїнні) глікозиди. Вони нестійкі, швидко гідролізуються з утворенням вторинних глікозидів, які мають фармакологічну активність.

Вторинні глікозиди складаються з двох частин: цукристої (глікон) і нецукристої (аглікон або генін). Глікон визначає переважно фармакокінетичні властивості СГ: розчинність, проникність крізь мембрану клітини, швидкість транспорту з травного каналу, міцність комплексоутворення з білками плазми крові й тканин, кумулятивні властивості, стійкість до дії кислот і лугів, конформаційні перетворення глікозиду до активної форми, глікон визначає також кардіотонічну активність глікозидів. Аглікон визначає механізм дії і головні фармакодинамічні властивості. Залежісґь від кількості полярних (кетонових і стиртових) груп молекули аглікону можуть бути полярними (4-5 груп) - строфантин, корглікон; відносно полярними (2-3)- дигоксин, целанід, настій трави горицвіту; неполярними- ліпофільними (1 група) - дигітоксин.

Абсолютнимпротипоказаннямдля застосування СГ вважають їх передозування, відносним — брадикадію, передсердно-шлуночкову блокаду, гемодинамічно виражений аортальний стеноз, нестабільну стенокардію, гострий інфаркт міокарда без ознак застійної декомпенсації, синдроми Моргани-Адамса — Стокса та Вольфа — Паркінсона — Уайта, гіпокаліємію, хронічну недостатність нирок, гострий інфекційний міокардит, тиротоксикоз. Зниження ефективності серцевих глікозидів може бути також у випадках недостатності серцевих клапанів дифузного міокардиту, первинного порушення метаболізму міокарда при гіповітамінозах, дегенеративних змінах у міокарді, у випадках гострого міокардиту , при системному червоному вовчаку, гіпертиреозі, гіпертермії. Пильності потребує введення серцевих глікозидів з препаратами кальцію та засобами, що підвищують рівень йонізованого кальцію, а також у випадках гіпокаліємії. Тривале застосування, повільне виведення серцевих глікозидів з організму, здатність до кумуляції (особливо препаратів наперстянки), підвищена чутливість до серцевих глікозидів можуть призводити до ускладнень та інтоксикації.

Побічна дія:Брадикадія, аритмія, неповна передсердно-шлуночкова блокада, при гострому отруєнні — іноді підвищення АТ.Диспептичні явища: нудота, блювання, діарея, відчуття переповненого шлунка, втрата апетиту.

Ураження органа зору: погіршення гостроти зору, порушення колірного сприймання. Хворі бачать навколишні предмети в жовто-зеленому або блакитно-сірому кольорах, у зменшеному чи збільшеному вигляді. Нервово-психічні симптоми (серед осіб похилого віку): слабкість, тривожність, головний біль, збудження (галюцинації), запаморочення, інсомнія (безсоння), млявість. Порушення функції нирок: зменшення діурезу, підвищення маси тіла хворих, зниження клубочкової фільтрації. Алергічні реакції (рідко), гінекомастія, міастенія. При в/м і п/ш введенні — значна подразнювальна дія.

Невідкладна допомога у випадках інтоксикації серцевими глікозидами: припинити введення, призначити засоби, що зменшують токсичність, термінової вивести з організму — (промити шлунок), призначити атропіну сульфат, ввести вугілля активоване, при інтоксикації дигоксином — інші сорбенти, дигітоксин, холестирамін. Виведенню сприяють сольові проносні засоби, гемодіаліз . Призначають препарати калію (калію хлорид, калію оротат, панангін, аспаркам, поляризуючі суміші). Найефективнішим антидотним засобом є унітіол (по 1мл 5 % р-ну на 10 кг маси тіла хворого 2 — 3 рази в/м в перші 2 дні лікування, а потім 1 раз на добу). Застосовують також препарати натрію (натрію цитрат, натрію етилендіамін тетрацетат); вітамінні препарати (нікотинамід, рибофлавін, тіаміну хлорид, токоферолу ацетат, піридоксину г/хл); засоби, що підвищують обмін речовин (рибоксин, фосфаден, цитохром С, кислота глутамінова, бурштинова, метилурацил); протиаритмічні засоби (лідокаїн, дифенін, анаприлін, аміодарон, верапаміл, у разі брадикардії — атропіну с/т).

---Похідні арилалкіламінів— добутамін і дофамін.

Добутамін безпосередньо стимулює адренорецептори міокарда, виявляючи виразну інотропну дію, збільшуючи кровообіг, діурез. Не впливає на адренорецептори судин, не викликає аритмії, дещо зменшує периферичний тиск. Застосовують тільки у випадках гострої декомпенсації функції серця. Препарат ефективний для лікування хворих із стійкими до глікозидів формами серцево-судинної недостатності, особливо з низьким ХОС (серцевим викидом), ефективний виключно при в/в крапельному введенні, може розвиватися толерантність. Побічна дія: тахікардія, аритмія, підвищення артеріального тиску, головний біль, біль у ділянці серця.

Дофамін ефективний при тяжких формах серцево-судинної недостатності, стійкої до традиційних методів лікування, при шокових станах, тяжкій формі артеріальної гіпотензії, для підвищення діурезу. При повільному в/в введенні збільшує скоротливу здатність міокарда, ХОК, зменшує тиск наповнення лівого шлуночка. Протипоказання: феохромоцитома, тиротоксикоз з тяжкими формами аритмії, аденома передміхурової залози.

---Похідні піридину і біперидину (амринон, мілринон) мають позитивну інотропну дію, впливають на β-адренорецептори міокарда.

Амринон значно підвищує силу і швидкість скорочення серцевого м'яза, поліпшує вінцевий кровообіг, знижує споживання кисню міокардом, АТ. Клінічне застосування амринону з середини 80-х років XX ст. було обмежене, оскільки він крім кардіотонічної дії викликає у хворих аритмію, підвищення температури тіла, порушення функції нирок, тромбоцитопенію, подразнення слизової оболонки шлунка й кишок. Замість амринону було запропоновано мілринон, який має у 20 разів вищу кардіотонічну активність і значно менше негативних ефектів (не викликає тромбоцитопенію).

---Похідні імідазопіридину (сульфазол,аденозин, сульмазол) за будовою близькі до метилксантину (теофіліну), їх кардіотонічна дія зумовлена блокадою α-рецепторів. Аденозин пригнічує інотропну функцію серця. Сульмазол, що конкурує з аденозином за рецептори, поліпшує скоротливу активність міокарда,сприяє активації кальцієвого насоса ендоплазматичної сітки, кардіоміоцитів і поліпшенню скоротливої функції серця.

4. Аритмії серця - різні відхилення в освіті чи проведенні імпульсів збудження в серці, частіше за все виявляються порушеннями ритму або темпу його скорочень. Аритмія не є самостійним захворюванням, це симптом порушення ритму серця при різних патологічних станах, а також одне з ускладнень після операцій на серці й великих судинах. Виникнення аритмії зумовлене головним чином змінами збудливості, автоматизму та провідності серця. Нормальний, або синусовий, ритм серця формується імпульсами збудження, що виникають з певною частотою в спеціальних клітинах у правому передсерді і поширюються по провідній системі на передсердя і шлуночки серця. Основні аритмії серця -екстрасистолія, пароксизмальна тахікардія, брадикардія, миготлива аритмія (пов'язана із захворюванням серця, часто спостерігається при деяких ревматичних пороках серця: повна неритмичністьа серцевих скорочень). У осіб похилого віку аритмії серця виникають на фоні кардіосклерозу, нерідко при ішемічній дистрофії міокарда. У патогінезе аритмії серця велика роль належить зрушень у співвідношенні змісту іонів калію, натрію, кальцію і магнію усередині клітин міокарда і в позаклітинному середовищі.

Протиаритмічні засоби нормалізують ритм серця або запобігають його порушенню. Виникнення імпульсу пов'язане зі змінами концентрації йонів, які проникають крізь мембрани клітин. При ішемії в ураженій ділянці може затримуватися проходження електричного імпульсну через стимульну (провідну) систему, й імпульс починає рухатися у зворотному напрямку. Коли цей імпульс збуджує клітину, що забезпечує початок імпульсів, то утворюється ділянка з повторним періодом збудження , яка може викликати аритмію. Порушення ритму скорочень серця можуть бути пов'язані не тільки зі змінами функціонального стану міокарда і стимульної (провідникової) системи, а й із тонусом адренергічної інервації серця. Для розвитку аритмії важливе значення має тривалість ефективного рефрактерного періоду (мінімальний інтервал часу між двома стимулами, які викликають збудження, тобто потенціал дії). Розлад проведення електричного імпульсу через стимульну (провідну) систему виникає при порушеннях іннервації, гіпоксії, ушкодженні міокарда, порушенні електролітного балансу та інших метаболічних порушеннях, змінах рН.

Класифікація. ЛЗ для фармакологічної корекції аритмії серця поділяють на:

І. Засоби для корекції брадиаритмії.

1. М-холіноблокатори, або група атропіну (атропіну сульфат, настоянка і сухий екстракт красавки, краплі Зеленіна).

2. Адреноміметичні засоби (адреналіну г/хл, норадреналіну гідротартрат, ізадрин, орципреналіну сульфат).

3. Глюкагон.

II. Засоби для корекції тахіаритмії.

1. Мембраностабілізатори:

а) хінідин, новокаїнамід, дизопірамідаймалін (гілуритмал), етмозин;

б) лідокаїн, тримекаїн, мексилетин, дифенін;

в) етацизин, пропафенон, флекаїнід та ін.

2. Адреноблокатори (анаприлін, атенолол, метопролол, талінолол).

3. Засоби, які блокують калієві канали: аміодарон, соталол, орнід.

4. Блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, галопаміл).

До протиаритмічних засобів відносять також препарати: серцеві глікозиди (дигоксин, дигітоксин, целанід, лантозид),препарати калію (калію хлорид, панангін — аспаркам); метаболітні препарати (аденозин, рибоксин, фосфаден, АТФ-лонг, неотон, поляризуюча суміш); препарати лікарських рослин (рідкий екстракт глоду колючого, настойка кропиви собачої та ін.).

Контрольні запитання:

1. Чим відрізняються кардіотонічні та кардіостимулюючи лікарські засоби?

2. Походження серцевих глікозидів?

3. Механізм дії серцевих глікозидів?

4. У вигляді яких ефектів проявляється виборча дія серцевих глікозидів на міокард?

5. Небезпека передозування серцевих глікозидів?

6. Класифікаціясерцевих глікозидів по швидкості дії:швидкої, середньої швидкості настання і тривалості ефекту та тривалою дією?

7. Класифікаціясерцевих глікозидів по походженню?

8. Протипоказання та невідкладна допомога у випадках інтоксикації серцевими глікозидами?

9. Назвати неглікозидні (нестероїдні) кардіотонічні засоби.

10. Визначення аритмій?

11.Протиаритмічні засоби для фармакологічної корекції аритмії серця?

Список літератури:

1. Харкевич Д.А. Фармакология. – М.: «Медицина»., 2005.

2.Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. - М.: «Медицина»., 2005.

3.Дроговоз С.М. Фармакологія на долонях. — Х., 2000.

4.Дроговоз С.М. Фармакологія. — Х., 2009.

Читайте також:

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
Норми фізіологічних потреб населення України в основних харчовин речовинах та енергії	\|	Лекція 12 Ділове спілкування: види, тактики і стратегії організації

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.011 сек.