Клінічна фармакологія бета-адреноблокаторів

Механізм дії. Ефекти β-адреноблокаторів реалізуються блокадою β₁ та β₂-адренорецепторів. Виділяють два типи β-адренорецепторів (β₁- і β₂- адренорецептори), які відрізняються структурно-функціональними особливостями і розподілом в тканинах. β₁-адренорецептори домінують у структурах серця, острівковій тканині підшлункової залози, юкстагломерулярному апараті нирок, адипоцитах.

Препарати, зв’язуючись з β₁-адренорецепторами серця, перешкоджають дії на них норадреналіну, адреналіну, знижують активність аденілатциклази. Зниження активності ферменту призводить до зменшення синтезу цАМФ і пригнічення поступлення Са²⁺ в кардіоміоцити. Таким чином реалізуються основні ефекти β-адреноблокаторів:

1. від’ємний інотропний ефект (зменшується сила серцевих скорочень);

2. від’ємний хронотропний ефект (зменшується ЧСС);

3. від’ємний дромотропний ефект (пригнічується провідність);

4. від’ємний батмотропний ефект (зменшується автоматизм).

Антиангінальний ефект препаратів проявляється зменшенням сили серцевих скорочень і ЧСС, що знижує потребу міокарда в кисні.

Внаслідок пригнічення провідності й автоматизму препарати володіють антиаритмічною дією.

Зменшення вмісту Са²⁺внаслідок блокади β₁-адренорецепторів у клітинах юксталомерулярного апарату (ЮГА) нирок супроводжується пригніченням секреції реніну, а відповідно, зменшенням утворенням ангіотензину ІІ, що веде до зниження рівня АТ і визначає ефективність β-адреноблокаторів як антигіпертензивних ЛС.

Блокада β₂-адреноблокаторів сприяє підвищенню:

- тонусу гладких м’язів бронхів;

- скоротливої активності вагітної матки;

- скороченню гладком’язових клітин ШКТ (проявляється болем в животі, блюванням, нудотою, діареєю, значно рідше закрепами).

Окрім того, звуження артеріол і венул викликає підвищення ЗПОС і може погіршувати кровопостачання в кінцівках аж до розвитку синдрому Рейно.

β-адреноблокатори викликають зміни показників ліпідного і вуглеводного обміну. Вони гальмують ліполіз, перешкоджають підвищенню вмісту вільних жирних кислот у плазмі крові, при цьому збільшується вміст ТГ, а концентрація загального ХС не змінюється, вміст ХС ЛПВЩ знижується, ХС ЛПНЩ підвищується, що веде до підвищення коефіцієнту атерогенності.

β-адреноблокатори викликають активацію синтезу глікогену із глюкози в печінці і пригнічують глікогеноліз, що може призвести до гіпоглікемії, особливо на фоні вживання гіпоглікемічних ЛП у хворих на цукровий діабет. Внаслідок блокади β-адрноблокаторів підшлункової залози і гальмування фізіологічної секреції інсуліну препарати можуть викликати гіперглікемію, однак у здорових людей вони звичайно не впливають на концентрацію глюкози в крові.

За впливом на рецептори β-адреноблокатори поділяють на неселективні (впливають на β₁- і β₂- адренорецептори) і кардіоселективні (впливають на β₁-адренорецептори), крім того, частина з них володіє внутрішньою симпатоміметичною активністю (ВСА) (табл.8).

β-адреноблокатори, які володіють ВСА (піндолол, бопіндолол, окспренолол) в меншій мірі знижують ЧСС і скоротливість міокарда, практично не впливають на ліпідний обмін, у них слабше виражений синдром відміни.

ТАБЛИЦЯ 8

Класифікація β-адреноблокаторів

Неселективні β-адреноблокатори	Кардіоселективні β-адреноблокатори
Без ВСА	З ВСА	З вазодилятую- чими ластивос тями	Без ВСА	З ВСА	З вазодиля-туючими властивостями
Пропранолол Надолол Соталол Тимолол	Бопіндолол Піндолол Окспренолол	Лабетолол	Атенолол Бісопролол Метопролол Есмолол Бетаксолол	Практолол Толінол	Карведилол Небіволол Целіпролол

Судинорозширюючий ефект β-адреноблокаторів обумовлений одним із наступних механізмів або їх поєднанням:

- вираженою ВСА по відношенню до β-адреноблокаторів судин (наприклад, піндолол, целіпролол);

- поєднанням β- і α-адреноблокуючої активності (наприклад, карведилол);

- вивільненням із ендотеліальних клітин оксиду азоту (небіволол);

- прямим судинорозширюючим ефектом.

Кардіоселективні β-адреноблокатори в низьких дозах на відміну від неселективних мало впливають на тонус бронхів і артерій, секрецію інсуліну, мобілізацію глюкози із печінки, скоротливу активність вагітної матки, тому їх можна призначати при супутніх хронічних обструктивних захворюваннях легень, цукровому діабеті, порушеннях периферичного кровообігу (наприклад, при синдромі Рейно, вагітності). Вони практично не викликають звуження судин скелетних м’язів, тому при їх використанні рідше відмічають підвищену втому і м’язову слабкість.

Фармакокінетика.Фармакокінетична дія різних β-адреноблокаторів визначається ступенем їх розчинності в жирах і воді. Виділяють три групи β-адреноблокаторів: жиророзчинні (ліпофільні), водорозчинні (гідрофільні), жиро- і водорозчинні.

Ліпофільні β-адреноблокатори (метопролол, алпренолол, окспренолол, пропранолол, тимолол) швидко всмоктуються в ШКТ, легко проникають через ГЕБ (часто викликають такі побічні ефекти, як безсоння, загальну слабкість, сонливість, депресію, галюцинації, жахливі сновидіння). Тому разові дози і кратність прийому слід скорочувати у хворих похилого віку, хворих з СН. Ліпофільні β-адреноблокатори можуть сповільнювати елімінацію із крові інших ЛС, які метаболізуються в печінці (наприклад, лідокаїну, гідролазину, теофіліну). Ліпофільні β-адреноблокатори повинні призначатись не рідше 2-3 разів на добу.

Гідрофільні β-адреноблокатори (атенолол, надолол, соталол) не повністю (на 30-70%) всмоктуються в ШКТ і незначно (0-20%) метаболізуються в печінці. Екскретуються головним чином нирками. Володіють тривалим періодом напівелімінації (6-24год). Т_1/2гідрофільних препаратів збільшується при зниженні швидкості клубочкової фільтрації (наприклад, при нирковій недостатності, у пацієнтів похилого віку). Кратність застосування варіює від 1 до 4 разів на добу.

Існують β-адреноблокатори, розчинні у жирах і у воді (ацебутолол, піндолол, целіпролол, бісопролол). Вони мають два шляхи елімінації – печінковий (40-60%) і нирковий. Жиро- і водорозчинні препарати можна призначати 1 раз на добу, за виключенням піндололу: його приймають 2-3 рази. Т_1/2складає 3-12 годин. Більшість ЛП (бісопролол, піндолол, целіпролол) практично не взаємодіють з ЛС, які метаболізуються в печінці, тому їх можна призначати у хворих з помірною печінковою або нирковою недостатністю (при важких порушеннях функцій печінки і нирок дозу ЛП рекомендовано зменшувати в 1,5 разу). Параметри фармакокінетики β-адреноблокаторів представлені в табл. 9.

ТАБЛИЦЯ 9

Добові дози і фармакокінетичні параметри β-адреноблокаторів

МНН	Добова доза, мг	Всмоктування, %	Біодоступність, %	Т_1/2,год	Зв’язування з білками плазми, %	Виведення печінки, %	Виведення ,нирки, %	Активні метаболіти
Атенолол		46-62		6-9				Ні
Бетаксолол			80-90	15-20				Ні
Бісопролол		80-90		10-12				?
Карведилол				6-10	98-99			Є
Метопролол	150-300	95-100		3-4				Ні
Надолол	80-240	15-25		14-24				Ні
Піндолол	7,5-22,5	90-100		3-4				Ні
Пропранолол	120-400	95-100		2-5				Є
Соталол	80-320	?	90-100	7-18				Ні
Талінолол	100-300	70-75		10-14				Ні
Тімолол	15-45	90-100		4-5				Ні
Целіпролол	200-400	?	30-70	5-6				Є
Есмолол	250-500 мкг/кг	-	-	9 хв				ні

Примітка. (? – дані не виявлені).

Покази до використання β-адреноблокаторів:стенокардія напруги, гострий коронарний синдром, АГ й первинна профілактика інсульту й ІХС у хворих на АГ, профілактика шлуночкових і надшлуночкових аритмій, профілактика повторного інфаркту міокарда, профілактика раптової смерті у хворих з синдромом подовженого інтервалу Q-Т, хронічна серцева недостатність (карведилол, метопролол, бісопролол, небіволол), системні захворювання з підвищеним впливом симпатичної нервової системи, тиреотоксикоз, есенціальний тремор, алкогольна абстиненція, розшаровуюча аневризма аорти, гіпертрофічна кардіоміопатія, дигіталісна інтоксикація, мітральний стеноз (тахісистолічна форма), пролапс мітрального клапану, тетрада Фалло.

Побічні дії і протипокази. Основні побічні ефекти і протипокази β-адреноблокаторів представлені в таблиці 10.

ТАБЛИЦЯ 10

Побічні ефекти β-адреноблокаторів, протипокази до їх використання і стани, які потребують особливої обережності при використанні β-адреноблокаторів (адаптовано із Карlаn’s Сlіniсаl Нуpеrtеnsіоn, 2002).

Побічні ефекти β-адреноблокаторів	Абсолютні протипокази до використання β-адреноблокаторів	Стани, які потребують особливої обережності при використанні β-адреноблокаторів
Кардіальні (виражена синусова брадікардія, зупинка синусового вузла, повна атріо-вентрикулярна блокада, зниження систолічної функції лівого шлуночка). Неврологічні (депресія, безсоння, жахливі сновидіння). Шлунково-кишкові (нудота, блювання, метеоризм, закрепи, діарея). Бронхострикція (у осіб з бронхіальною астмою, ХОЗЛ). Шкірні реакції (слабість, втома, сонливість). Сексуальна дисфункція (зниження потенції). Збільшення ризику розвитку інсулін-індукованої гіпоглікемії, маскування симптомів гіпоглікемії. Похолодання кінцівок, синдром Рейно. Виражена гіпотензія. Гіпертригліцеридемія, зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності. Гепатотоксичність.	Індивідуальна гіперчутливість. Бронхіальна астма і ХОЗЛ з бронхообструкцією. Атріо-вентрикулярна блокада І-ІІ ст. Брадикардія з клінічним проявом. Синдром слабості синусового вузла. Кардіальний шок. Тяжкі ураження периферичних артерій. Гіпотензія з клінічними проявами.	Цукровий діабет. ХОЗЛ без бронхообстукції. Ураження периферичних артерій (помірні прояви). Депресії. Дисліпідемії. Безсимптомна дисфункція синусового вузла, атріо-вентрикулярна блокада І ст.

Для β-адреноблокаторів характерний синдром відміни (див.розділ 1.10.)

Взаємодія ліків.Поєднання β-адреноблокаторів з ЛП, які проявляють від’ємний іно-і хронотропний ефект, може призвести до тяжких побічних реакцій. При поєднанні β-адреноблокаторів з клонідином розвивається виражене зниження АТ і брадикардія, особливо при горизонтальному положенні хворих.

Поєднання призначення β-адреноблокаторів з верапамілом, аміодароном, серцевими глікозидами може призвести до різкої брадикардії і порушення АВ-провідності.

Поєднання β-адреноблокаторів з нітратами або блокаторами кальцієвих каналів обґрунтовано, оскільки перші зменшують потребу міокарда в кисні, а інші, знижуючи тонус периферичних і коронарних судин, забезпечують гемодинамічне розвантаження міокарда і збільшення коронарного кровотоку.

Читайте також:

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
Основні показники фармакокінетики венозних вазодилятаторів	\|	Клінічна фармакологія антагоністів кальцію

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.006 сек.