Що таке фармакогенетика? Фази біотрансформації

Найважливішим розділом екогенетики, який вивчає значення спадковості в реакції організму на лікарські препарати, є фармакогенетика. Виникла фармакогенетика раніше, ніж екогенетика, до складу якої вона ввійшла. Термін фармакогенетика було запропоновано Ф. Фогелем.

Доля ліків в організмі обумовлена їх всмоктуванням, розподілом по клітинах, взаємодією з рецепторами, перетворенням і виведенням з організму. Всі ступені цього процесу відбуваються за допомогою ферментів, які контролюються генетично. Так, розрахунки за допомогою близнюкового методу показують, що для багатьох лікарських речовин (аспірин, дикумарол) коефіцієнт успадкуваня швидкості виведення ліків близький до одиниці (0,98), тобто повністю контролюється генотипом. Унікальність генотипу кожного організму обумовлює розбіжності між індивідами за характером і швидкістю метаболізму лікарської речовини. Це може виявлятися своєрідним терапевтичним ефектом і побічними явищами різного ступеня тяжкості у відповідь на введення лікарського препарату.

Більшість ліків є малими ліпофільними молекулами, які для виведення з сечею і жовчю піддаються біотрансформації ферментними системами. Процес перетворення каталізується, здебільшого, ферментами печінки і складається з двох послідовних етапів.

Фаза I. Ксенобіотики, що надходять в організм, активуються за допомогою ферментів сімейства цитохромів Р450 або інших ферментів (алкогольдегідрогеназою, флавінмонооксигеназою) з утворенням короткоживучих проміжних електрофільних форм з генотоксичними властивостями. Цитохроми Р-450 — велика група білків, що кодуються суперсімейством генів (у людини 57 генів, розподілених на 18 сімейств і 42 підродини), що походить від загального гена-попередника. Для позначення цитохромів Р-450 використовують абревіатуру СYР (cytochrom P-450). Ферменти цитохрому Р-450 відіграють подвійну роль в метаболізмі ксенобіотиків. З одного боку, вони інактивують лікарські препарати і чужорідні хімічні речовини. З іншого — активують промутагени і канцерогени, перетворюючи їх на продукти, що ушкоджують ДНК і, таким чином, можуть брати участь процесах мутагенезу і канцерогенезу.

Фаза II. Проміжні метаболіти за допомогою реакцій кон’югації, які включають сульфатування, ацетилування, глюкуронірування, перетворюються на водорозчинні нетоксичні продукти і виводяться з організму. У цих реакціях беруть участь такі ферменти наступних сімейств глутатион-S-трансфераза, О- і N-ацетилтрансферази, УДФ-глюкуронілтрансфераза, сульфотрансфераза. В результаті реакцій II фази детоксикації утворюються водорозчинні метаболіти, які легко виводяться з організму. Так само як і ферменти фази I, ферменти фази II можуть відігравати роль в розвитку мультифакторіальних захворювань (наприклад, бронхіальна астма) і канцерогенезі.

Всі ферменти системи детоксикації характеризуються низькою субстратною специфічністю, високим поліморфізмом і індуцибельністю, тобто збільшенням концентрації при дії специфічних субстратів. Сьогодні відомо більше 200 генів детоксикації, причому для багатьох з них виявлено поліморфізми, які істотно впливають на функціональну активність їх алелей.

Генетичний поліморфізм обміну ксенобіотиків визначає розділення людей на групи, які розрізняються за своєю здатністю метаболізувати лікарські засоби, від недостатніх до надшвидких метаболізаторів.

Генетично обумовлені модифікації ферментів I і II фази детоксикації визначають такі можливі варіанти терапевтичного ефекту при прийомі лікарських засобів:

— відсутність очікуваного ефекту через надшвидкий метаболізм і виведення препарату з організму (швидкі метаболізатори);

— відсутність активації проліків;

— надмірна терапевтична дія при низькій активності трансформуючих ферментів (повільні метаболізатори);

— токсичні побічні ефекти внаслідок акумуляції препарату (повільні метаболізатори);

— метаболічне перетворення на токсичні продукти в різних, відмінних від головного, шляхах метаболізму.

Прикладом гентичного поліморфізму ферментів першої фази детоксикації є поліморфізм CYP2. Низька активність ферментів сімейства CYP2 (повільні метаболізатори) серед населення Європи зустрічаються з частотою 5–10 %.

Таблиця

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
	\|	Приклади фармакогенетичних реакцій, пов’язаних з генетичним поліморфізмом

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.006 сек.