Приклади фармакогенетичних реакцій

Гемоліз еритроцитів, пов’язаний з недостатністю ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогеназив еритроцитах. Відомо близько 400 варіантів Г6ФГД, але розвиток патологічних реакцій обумовлюють лише деякі з них. При аномальному варіанті ферменту порушується підтримка стабільності мембрани еритроцита і прийом деяких лікарських препаратів може призвести до гемолітичного кризу. Таких препаратів близько сорока, серед них сульфаніламіди, фуразолідон, нітрофуран, хінідин, примахін. Деякі лікарські препарати мають гемолітичну дію, але не спричинюють клінічно виражений гемоліз в «нормальних» умовах, наприклад, за відсутності інфекції. Серед таких препаратів аскорбінова і ацетилсаліцилова кислота, хлорамфенікол, метиленовий синій.

Перший опис гострого гемолізу еритроцитів серед американських негрів в результаті прийому протималярійного препарату примахіну було зроблено Черманом в 1937 р. Активність ферменту в цьому випадку не перевищувала 15 % норми. Інша форма недостатності Г6ФДГ була описана у жителів Середземноморського басейну і Близького Сходу. При цій формі активність ферменту становить близько 4 % норми, і гемолітичний криз спричинюють не лише численні препарати, але і звичайний в цьому регіоні продукт харчування — кінські боби. У зв’язку з цим захворювання дістало назву від латинської назви бобів — фавізм. Хвороба, як правило, починається раптово, виникає озноб, різка адинамія кількість еритроцитів падає до (1–2)·10¹² г/л, потім настає колапс. Часто хвороба виникає у дітей 2–4 років, іноді захворюють грудні діти, матері яких вживали кінські боби, самі залишаючись здоровими. До гемолізу еритроцитів може призвести і вживання агрусу, червоної смородини.

Локус, який контролює Г6ФДГ, знаходиться в Х хромосомі. У популяції варіанти ферменту кодує серія множинних алелей. Нині розрізняють близько 400 варіантів Г-6-ФДГ. Алель G^B_D контролює варіант В, який визначає нормальну активність ферменту. Алель G^А_Dвизначає варіант А з різко зниженою активністю.

Патологічний фермент варіанта А за своїми біохімічними і електрофоретичними властивостями дуже близький до нормальних, але значно менш стабільний. Період напівжиття в еритроцитах ферменту форми А близько 13 днів, тоді як ферменту форми В — 62 дні. Таким чином, недостатня активність Г6ФДГ форми А є результатом значно швидшої, ніж у нормі, денатурації ферменту в еритроцитах.

Різні популяції надзвичайно поліморфні за генами Г-6-ФДГ. Частота різних типів недостатності ферменту коливається в різних країнах і варіює від 0 до 15 %, а в деяких популяціях сягає 30 % (серед афроамериканців, у країнах Середземноморського басейну та ін.), оскільки особи з дефіцитом ферменту Г6ФДГ стійкі до захворювання на малярію і мають селективну перевагу.

Підвищена чутливість до дитилінуу зв’язку з мутацією ферменту сироваткової холінестерази. Цей фермент гідролізує міорелаксанти (дитилін, суксаметоній та інші речовини з курареподібною дією), які широко застосовуються в хірургічній практиці. При введенні дитиліну або його аналогів настає знерухомлювання і припинення дихання на 2–5 хв, потім дитилін руйнується до холіну і бурштинової кислоти, які не мають курареподібної дії. Активність аномальної сироваткової холінестерази в 4 рази менша, ніж нормальної, у зв’язку з цим швидкість гідролізу дитиліну різко знижена і у хворих настає тривале припинення дихання.

Синтез ферменту визначається кількома алельними варіантами гена. Ген CHЕ^U_I визначає синтез нормального ферменту; CHE^I_D — алель, що зустрічається найчастіше, визначає синтез ферменту зі зниженою активністю. У осіб, гомозиготних за цим геном, розщеплення дитиліну не відбувається і врятувати хворого після застосування дитиліну може лише перехід на кероване дихання і термінове введення свіжої крові, що містить фермент. Близько 3–4 % людей європейської популяції — гетерозиготні носії мутантного гена. Частота клінічно значущих гомозигот за цим геном в європейській популяції становить 1:3500.

Злоякісна гіпертерміяпов’язана з мутацією гена саркоплазматичного ріанодинового рецептора (RYR1). При застосуванні інгаляційних анестетіков (фторотан, етиловий ефір, метоксифлуран) і деяких м’язових релаксантів розпочинається неконтрольований вихід кальцію із саркоплазми, що призводить до метаболічного ацидозу. У хворих температура тіла підвищується до 42 °С і більше, спостерігається тахікардія, почастішання дихання, гіпоксія, можлива смерть через зупинку серця.

Великий список генетичних поліморфізмів, що мають відношення до ефективності ліків і їх побічних ефектів, який постійно поповнюється, можна знайти в Інтернеті на сайті www.sciencemag.org/feature/data.

Зміна реакцій на лікарські препарати у хворих із спадковими захворюваннями.Деякі спадкові захворювання супроводжуються зміненою реакцією організму на введення лікарських препаратів. Так, печінкові порфірії детерміновані автосомно-домінантними генами, які обумовлюють підвищення активності мітохондріального ферменту печінки синтетази альфа-амінолевулінової кислоти. Прийом барбітуратів призводить до різкого збільшення вмісту в печінці і сечі цієї кислоти і порфобіліногену, що спричинює напад хвороби. Основні симптоми — різкі абдомінальні болі, поліневрит, розлади психіки, епілептиформні припадки. Напад хвороби провокується не тільки барбітуратами, але і сульфаніламідами, естрогеном, мепробаматом, грізеофульвіном. Призначення таким хворим барбітуратів з метою терапії може призвести до смерті.

Таблиця

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
Приклади фармакогенетичних реакцій, пов’язаних з генетичним поліморфізмом	\|	Незвичайні реакції на лікарські препарати у хворих із спадковими захворюваннями

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.004 сек.