Генетика розвитку

Спадкові вроджені вади розвитку обумовлені мутаціями (або порушенням активності) генів, які контролюють ембріональний розвиток. До них відносяться гени із різними функціями: фактори транскрипції, фактори росту, рецептори клітин до факторів росту, гени сигнальних шляхів від факторів росту та інші.

Гени, які контролюють ранні етапи ембріонального розвитку, надзвичайно консервативні. Кілька сімейств генів, які ідентифіковані у хребетних, виявилися гомологічними генам, контролюючим розвиток мухи дрозофіли та інших безхребетних. Мутації багатьох генів з цих сімейств призводять до ізольованих або множинних вад розвитку. Розглянемо приклади сімейств генів, залучених в регуляцію процесу розвитку.

Гени сегментації — група генів, які контролюють сегментацію у комах (D.melanogaster). Процес сегментації організму, що включає розділення на головній, грудній, черевній, а також похідні від них відділи є універсальним у тваринному світі. У ссавців ідентифіковано три гомологи цих генів, відомі як Sonic Hedgehog (SHH), Desert Hedgehog (DHH), Indian Hedgehog (IHH). Вони визначають полярність в центральній нервовій системі, контролюють утворення скелета, кінцівок. Sonic Hedgehog (SHH) відіграє провідну роль в розвитку нервової трубки. Мутації цього гена призводять до голопрозенцефалії (не розділення переднього мозку на півкулі). Ген DHH контролює вступ статевих клітин до поділу. Він експресується в сертоліевих клітинах після активації гена SRY. У мишей-носіїв цього гена спостерігається зниженнякількості статевих клітин і блок сперматогенезу.

Гомеобоксні гени — homeobox (HOX)-гени. Після встановлення кордонів кожного сегменту починають формуватися їх специфічні риси. Цей якісний процес детермінується у мухи дрозофіли гомеозісними генами, яких налічується біля півсотні. Їх відмітною властивістю є здатність трансформувати один сегмент в іншій. Мутації цих генів призводять у мухи дрозофіли до багатьох вад розвитку. Наприклад, замість антени можуть формуватися кінцівки. Гени містять консервативну послідовність з 180 пар нуклеотидів, яка відома як homeobox. Гени кодують фактори транскрипції. У людини ідентифіковано чотири кластери HOX-генів (39 гені), які локалізовано в різних хромосомах (7p, 17q, 12q, 2p). Більшість мутацій гомеобоксних генів є летальними. Однак один ген може компенсувати функцію іншого мутантного гена. Приклади вад розвитку внаслідок мутації гомеобоксних генів:

· Мутації гена HOXA13 викликають рідкісну спадкову патологію — синдром рука—нога—геніталії. Синдром успадковується як аутосомно-домінантна ознака і характеризується укороченням першого і п’ятого пальців, гіпоспадією у хлопчиків або дворогою маткою у дівчаток.

· Мутація гена HOXD13 призводить до також рідкісної патології відомої як полісиндактилія (аутомосно-домінантна вада, яка характеризується наявністю додаткового пальця між третім і четвертим пальцями, які зростаються).

· Кілька інших генів, контролюючих розвиток, також містять структуру, подібну homeobox (гени MSX2 і EMX2). Мутація гена MSX2 може спричинити краніосиностоз (передчасне зрощення кісток черепа), а мутація гена EMX2 викликає тяжку ваду головного мозку — схізенцефалію.

Спарені гени — paired-box (PAX)-гени. Це гени, що містять високо консервативну послідовність ДНК — так званий paired-box. Послідовність кодує фактор транскрипції, що складається з 130 амінокислот. У людини і миші ідентифіковано дев’ять PAX-генів. У миші вони відіграють провідну роль в розвитку нервової системи і хребта. У людини ідентифіковані чотири мутації PAX-генів, асоційованих з вадами розвитку:

· Мутація гена PAX3 призводить до розвитку синдрому Ваарденбурга (тип 1) — нейросенсорна глухота, біле пасмо волосся над лобом, гетерохромія райдужок, аутосомно-домінантний тип спадкування. Ген локалізований у 2-й хромосомі (2q35).

· Мутації гена PAX2 (10q24)спричинюють синдром нирка — колобома (вади нирок в асоціації з вадами очей, переважне райдужки і зорового нерва). Мутації гена PAX6 (11p13) призводять до аніридії (відсутності райдужки), мутації гена PAX8 (2q12) — до ектопії або аплазії щитоподібної залози.

SOX-гени.Це група генів, які містять структуру, гомологичну домену SRY-гена (ген, який локалізований в Y-хромосомі і виконує центральну роль в регуляції статі). Цей гомологічний домен дістав назву HMG box (high mobility group), а гени, які його містять, — SOX-гени (SRY-type HMG box). Гени кодують фактори транскрипції і експресуються в багатьох тканинах в процесі ембріогенезу.

· Мутація гена SOX9 в 17-й хромосомі призводить до розвитку кампомелічної дисплазії. Це аутосомно-рецесивне захворювання, що виявляється кампомелією (зігнутістю кісток гомілки, а іноді й стегнових кісток), непропорційною карликовістю, гермафродитизмом, чоловічим каріотипом у хворих з жіночим фенотипом. Цей ген експресується в скелеті, що розвивається, де кодує колаген II типу, а також у гонадах і закладці геніталій.

· Мутації гена SOX10 в хромосомі 22 призводять до рідкісної форми синдрому Ваарденбурга, при якому хворі мають високий ризик розвитку хвороби Гиршпрунга.

Гени T-BOX (ТBX). Гени T відіграють провідну роль в розвитку мезодерми у мишей. Гетерозиготні носії цього гена мають короткий хвіст і вади крижового відділу хребта. Ген кодує фактор транскрипції. Гомологи гена T знайдені в геномі людини (гени ТBX). Один з кластерів цих генів локалізований у хромосомі 12 (гени ТBX3 і ТBX5).

· Мутація гена ТBX5 призводить до синдрому Холт — Орама (синдром рука—серце) — аутосомно-домінантне захворювання, для якого характерні природжені вади серця і вади верхніх кінцівок, які варіюють від гіпоплазії I пальця кисті і гіпоплазії променевої кістки до фокомелії.

· Мутації гена ТBX3 спричинюють синдром ліктьової кістки — молочної залози (вади розвитку ліктьової кістки і гіпоплазія молочної залози).

Гени цинкових пальців. Це група генів, які кодують цинквмісні фактори транскрипції. Мутації цих генів відповідальні за розвиток багатьох моногенних вад розвитку.

· Наприклад, великі делеції або транслокації гена GL13, локалізованого в 7 хромосомі (7р13), призводять до розвитку цефалополісиндактилії Грейга. Синдром характеризується синдактилією, полідактилією, аномаліями черепа.

· Мутації із зсувом рамки зчитування спостерігаються при синдромі Паллістера — Холла (полідактилія, гамартоми гіпоталамуса, неперфорований анус).

· Мутації гена WT1 (11p13) спричинюють пухлину Вільмса і синдром Деніса — Драша (гермафродитизм, нефрит, прогресуюча ниркова недостатність).

· Мутації гена ZIC2 (13q32) призводять до голопрозенцефалії, а ZIC2 (Xq26) — порушення розвитку і локалізації непарних органів — серця, печінки і селезінки.

Фактори росту і рецептори до факторів росту. Відіграють важливу роль у регуляції ембріогенезу. Прикладом може бути фактор росту фібробластів. Передача сигналу від цього фактора росту здійснюється за допомогою чотирьох рецепторів — тирозинкіназ (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4).

· Мутації гена FGFR1 (8з11) відповідальні за синдром Пфайфера (одна з форм акроцефалосиндактилії),

· різні мутації гена FGFR2 (10q25) — синдроми Апера, Пфайфера (різні форми акроцефалосиндактилії), синдром Крузона (черепно-лицьовий дизостоз — брахіцефалія, оксицефалія, екзофтальм, дрібні орбіти, гіпоплазія верхньої щелепи),

· мутації гена FGFR3 (4р16) — синдром Крузона,

· інші мутації гена FGFR3 (4р16) — ахондроплазію, гіпохондроплазію, танатофорну дисплазію.

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
	\|	Генетика мультифакторіальних вад розвитку

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.004 сек.