Радіонукліди та радіофармацевтичні препарати

Для медичних цілей використовуються не лише термін "чисті" ізотопи, але і їх хімічні сполуки з різними речовинами. Тому правильно називати ці сполуки радіофармацевтичними препаратами (РФП), в молекулі яких міститься радіонуклід і хімічна речовина, які дозволені для введення людині з діагностичною або лікувальною метою. Радіонуклід повинен випромінювати певний спектр енергії, обумовлювати мінімальне опромінення і відображати стан досліджуваного органу.

Методи синтезу РФП

Перший метод – це коли радіонукліди як хімічні елементи отримуються з продуктів розпаду урану в ядерних реакторах.

Відомо більше 60 первинних продуктів розпаду 235U під дією нейтронів, більшість яких є радіоактивними.
Наприклад:  235U (n, f)-> 99Моb- ->99mТс.
Це здійснюється:
а) шляхом опромінення гамма-променями, зарядженими частками (протонами) або нейтронами стабільних хімічних елементів, які в результаті опромінення стають радіоактивними;    
б) опромінення нейтронами (найрозповсюдженіший метод):
99Мо+ 1n = 99mMo?-
Утворені в результаті реакції нукліди є ізотопами мішені:
15 31Р + o1n = 3215P + гамма-квант;
в) утворені радіонукліди не є ізотопами мішені:
147N+o1n=148C+11p.
Для виділення і очистки радіонуклідів використовуються фізичні або хімічні  методи.

Після опромінення в реакторі ізотопи отримують в твердому стані, а в прискорювачах -  в газоподібному або в рідкому вигляді. Потім радіонукліди у вигляді простих сполук, наприклад Na131J - йодиду натрію або NaH32РO4 - фосфорнокислого натрію, вводяться шляхом хімічного, біохімічного чи біологічного синтезу до великих молекул в якості радіоактивної мітки (тому ці препарати ще називаються мічені або помічені). Помітити сполуку можливо також шляхом заміщення стабільного елементу в молекулі на радіоактивний або шляхом біологічного синтезу. Наприклад, водень можна замістити без хімічної реакції якщо добавити до стабільного препарату радіоактивний тритій. Отримання тритію: 63Li + о1n = 31Н + 24Не.

При біологічному синтезі до середовища, в якому культивуються мікроорганізми, додають, наприклад, радіоактивну сірку. Мікроорганізми її засвоюють і вводять в процесі обміну речовин до складу метіоніну.

Другим методом одержання радіонуклідів є циклотронний.

а) реакція (d, п) - при опроміненні їх дейтронами із ядер мішені реалізуються нейтрони і отримуються гамма-випромінюючі радіонукліди трьох найбільш важливих елементів: вуглецю, азоту, кисню. Всі вони мають малий період напіврозпаду (від 2-х до 30-ти хвилин):       
N14(d, n)-> O15;
б) реакція (а, рп) - опромінення ?-частками. При їх взаємодії з ядрами мішені утворюються дві частки (нейтрон та протон):
О16(а, pn)->F18;
в) реакція (а, 2п) - опромінення ?-частками. При їх взаємодії з ядрами мішені отримуються два нейтрона:
Sb121(a, 2n) ->І123.

Третій метод - коли  РФП одержують в генераторних системах.

Рис. 3.1. Зовнішній вигляд генератора 99мТс та схема отримання елюату

Табл. 3.1. Типи генераторів короткоживучих радіонуклідів

Головні вимоги до будь-якої подібної системи полягають в тому, що радіонуклід, який нас цікавить, повинен мати коротке життя відносно материнського радіонукліду (який має тривалий час життя), може бути відділеним від материнського фізичним або хімічним методом. Наприклад, Тс-99м отримується із Мо-99. Період напіврозпаду Мо-99 67 годин, а Тс-99м - 6 годин. Молібден одержують із продуктів розпаду урану у ядерному реакторі. Радіонуклід технецію вимивають  із генератора фізіологічним розчином. Приготування РФП просте і в більшості випадків полягає у додаванні елюату до флакону з реагентом (фармпрепаратом) в асептичних умовах.

Вимоги до РФП
Всі РФП проходять атестацію, подібну до інших ліків та фармацевтичних препаратів. Вони повинні мати відповідну хімічну, радіохімічну, радіонуклідну чистоту і бути стерильними та апірогенними.

Хімічна чистота РФП визначається наявністю в ньому інших не радіоактивних речовин, особливо домішок важких металів.

Радіохімічна чистота РФП визначається часткою радіонукліда, яка знаходиться в РФП в необхідній хімічній формі. Радіохімічні домішки можуть значно впливати на достовірність отриманої інформації.

Радіонуклідна чистота РФП полягає у відсутності домішок радіонуклідів, які можуть створювати небажано високі дози опромінення пацієнта, знизити точність і змінити результати дослідження. Цей вид чистоти контролюється радіо-та спектрометрією.

Стерильність  досягається стерилізацією одним із 4-х способів оброблення парою, сухим теплом, фільтрацією, опроміненням (радіаційна стерилізація).
Апірогенність забезпечується використанням апірогенних реагентів, розчинів, посуду і дотриманням відповідних вимог в процесі виробництва і приготування препаратів.

Найбільш важливо, щоб препарат давав корисну діагностичну інформацію, був не дорогим і не шкідливим для пацієнтів.

Шляхи введення в організм РФП

1. Найпростіший - це ентеральний (per os). При такому шляху введення РФП всмоктується в кров із шлунково-кишкового тракту та накопичується в досліджуваному органі. Наприклад, всмоктування радіоактивного йоду (неорганічний етап обміну йоду в організмі).

2. Коли ж РФП всмоктується повільніше, ніж накопичується органом, тоді цей шлях лімітується. Наприклад, ми не можемо визначити функцію нирок при пероральному введені РФП, тому що нирки швидше виводять цей препарат із крові, ніж він всмоктується в кишечнику. Частіше використовується внутрішньовенне введення РФП. Цей метод використовується також для дослідження функції та топографії печінки, нирок, серцево-судинної системи, головного мозку та інших органів.        Використовується також внутрішньоартеріальний шлях введення РФП.

3. Підшкірний (для проведення непрямої лімфографії з метою оцінки стану лімфатичних вузлів при діагностиці регіонарних метастазів).
4. Внутрішньошкірний (використовується для оцінки тканинної резорбції при  захворюваннях судин).
5.Інгаляційний (для оцінки вентиляційної здатності легень та кровообігу мозку).
6.В лімфатичні судини (для проведення прямої лімфографії).
7.Безпосередньо в тканини (для оцінки м'язового кровообігу).
8.В спино-мозковий канал для визначення його прохідності.

Метаболізм РФП

До складу радіоактивних препаратів можуть  входити різні хімічні елементи, які випромінюють бета або гамма-промені. За допомогою реєстрації випромінення ми визначаємо наявність, кількість або метаболізм помічених препаратів. Вибирають такі препарати, мітки яких  мають невеликий період напіврозпаду (для зменшення дози опромінення) і які швидко виводяться. Проте, якщо методика потребує тривалого часу  її виконання, то активність РФП повинна бути достатньою для впевненої реєстрації випромінювання до закінчення дослідження. При попаданні будь-якого РФП в кров спочатку здійснюється розподіл його в організмі, а потім накопичення в окремих органах і тканинах. 

Умовно всі РФП поділяються:
1) по виду випромінювання:
- b-випромінювачі (32Р, тритій);
- ?- випромінювачі (99mТс, 123I, 113mІп);
- змішані (131І, 198Аu).
2) по накопиченню в органах та тканинах:
- органотропні (198Аu-колоїд,197 Hg-промеран, 99mТс-пертехнетат);
- туморотропні (67Gа-цитрат);
- без селективного накопичення в організмі (тритієва вода)
Органотропність може бути направленою, коли препарат вибірково концентрується (жовчний міхур) і непрямою, коли РФП накопичується тимчасово на шляху його виведення із організму (нирки, сечовий міхур). Наприклад, направлену органотропність до щитовидної залози має 131I, 125I до печінки - колоїдний розчин 198Аu; до підшлункової залози – 75Se-метіонин та інші.
3) по періоду напіврозпаду:
- ультракороткоживучі (період напіврозпаду від хвилин до годин);
- короткоживучі (період напіврозпаду від годин до двох тижнів);
- довгоживучі (період напіврозпаду більше двох тижнів).

Найчастіше використовуються короткоживучі препарати. Довгоживучі ми також можемо використовувати, наприклад радіоактивний тритій, він має великий період напіврозпаду - 12,5 років, проте із організму він швидко виводиться (вода в нормі в організмі людини обмінюється наполовину за 8 діб). Тритій дає малоенергетичне бета-випромінювання, тому доза опромінення незначна.

Фактори, від яких залежить доза опромінення пацієнтів

Доза опромінення частіше всього визначається математичним (розрахунковим) методом або за допомогою довідників. Він використовується у випадках, коли дозу не можемо визначити прямим вимірюванням.

Перш за все доза буде залежати від кількості введеного препарату, виду та енергії випромінювання, розподілення та часу знаходження препарату в організмі. Опромінення пацієнта зменшується за рахунок розпаду і виведення з організму РФП, частіше воно зменшується по експоненті і тому відповідає основі натурального логарифму з "2" в ступені мінус лямбда t ( де ? - постійна розпаду , t – час, за який ми визначаємо цю дозу ). Поглинута доза вимірюється в Греях (Гр), а енергія випромінювання в електрон-вольтах (еВ) тому повинен використовуватись коефіцієнт "k", який враховує перехід від еВ до Дж. Для діагностики частіше використовуються гамма-випромінювачі. Гамма-промені мають велику проникаючу здатність і тому вони не всі поглинаються в організмі, а тільки частина. Враховуючи те, що на організм діє тільки поглинута енергія, до формули розрахунку поглинутої дози вводиться коефіцієнт "f", який дорівнює від 0 до 1. Наприклад, якщо вся енергія поглинеться то він буде 1, якщо половина - то 0,5. Доза - це енергія, поглинута в одиниці маси, тому при її розрахунку в знаменник ставиться показник маси (m). Це один із методів вимірювання дози (математичний або розрахунковий).
Дпогл - поглинута енергія (Гр)
А - кількість радіонукліду (Бк)
Е - середня енергія випромінення (еВ)
f- геометричний фактор, кількість енергії поглинутої в об'єкті (0?1)
k - коефіцієнт переходу розмірностей енергії від еВ до Дж
m -маса поглинаючого органу (кг)
В організмі радіоактивність зменшується за рахунок як фізичного розпаду радіонуклідів - Т.фізичний, так і внаслідок його виведення - Т.біол.
Врахуванням обох періодів визначається Т ефективний (Т еф):

Т- час зниження активності в 2 рази

Теф. можна визначити за допомогою лічильника всього тіла, проводячи радіометрію людини кожний день або кожну годину, це дозволяє сказати з якою швидкістю виводиться препарат з організму, або як довго він буде знаходиться в ньому, яка буде доза опромінення.

Основними санітарними правилами України (ОСПУ) лімітується доза не тільки на все тіло, а й на критичні органи (це ті органи, яким в умовах нерівномірного опромінення організму може спричинятись найбільша шкода здоров'ю людини або її потомству). В практичній медицині використовуються частіше органотропні препарати, які вибірково накопичуються в певному органі.