Принципи лікування моногенних захворювань

Нині завдяки успіхам генетики в цілому (всіх її розділів) і прогресу теоретичної і клінічної медицини можна впевнено стверджувати, що вже багато моногенних захворювань успішно лікуються.

Розробляються такі підходи до лікування спадкових захворювань:

1) Етіологічне лікування..

2) Патогенетичне лікування.

3) Симптоматичне лікування

Етіологічне лікування грунтується на корекції первинного генетичного дефекту шляхом зміни генотипу (генна терапія). По суті, генна терапія — це виправлення специфічного спадкового захворювання шляхом введення в клітину-мішень функціонального гена. Позитивна генотерапія направлена на введення нормального гена для заміщення неактивного мутантного гена; негативна генотерапія направлена на пригнічення функції гіперекспресованого гена. Генотерапія може проводитися ex vivo і in vivo. Генотерапія ex vivo — виправлення генетичного дефекту в ізольованих з органа соматичних клітинах. Вона містить наступні етапи: 1) отримання клітин від хворого; 2) виправлення генетичного дефекту за допомогою перенесення потрібного гена. Для введення гена запропоновані ретровірусні і аденовірусні вектори, ліпосоми, фізичні методи (електропорація, ультразвук, лазерні мікроін’єкції, генні пістолети — мікрочастинки золота, вкриті ДНК, вистрілюються в тканини); 3) відбір і збільшення кількості генетично виправлених клітин; 4) введення цих клітин пацієнту. Перша успішна спроба генотерапії ex vivo була проведена в США 14 вересня 1990 г. у двох дівчаток з рідкісною спадковою хворобою — тяжким комбінованим первинним імунодефіцитом, обумовленим мутацією в гені аденозиндезамінази (АДА). Цей день вважають датою народження генної терапії. У хворих було виділено Т-лімфоцити, в які in vitro в них за допомогою ретровірусного вектора ввели ген АДА. Модифіковані таким чином лімфоцити культивували і протягом двох років з певною періодичністю вводили хворим. У обох пацієнток спостерігалася експресія гена АДА і клінічне поліпшення. Лікування виявилося ефективним, пацієнтки живі й досі, але введення лімфоцитів необхідно повторювати кожні 3 - 6 місяців. Сьогодні при спадковому комбінованому імунодефіциті успішно проводиться модифікація кровотворних стовбурових клітин навіть пренатально (у плода).

Довгострокова генотерапія була вперше успішно проведена при спадковій сімейній гіперхолестеринемією у жінки 29 років. Хворій була зроблена часткова (близько 15 %) гепатоектомія. За допомогою ретровірусного вектору у отриману культуру клітин печінки був введений ген рецептора ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Трансгенні гепатоцити були повернені пацієнтці через катетер у ворітну вену і досягли печінки. В результаті вміст ЛПНЩ в крові хворої впав на 15–30 %, що значно поліпшило стан хворої.

На жаль, не у кожному випадку можливо виділення клітин у пацієнта для генетичної модифікації з подальшим поверненням їх в організм.

Генотерапія in vivo — генетична модифікація клітин безпосередньо в організмі хворого. Основна проблема генотерапії in vivo — проблема доставки гена в необхідну тканину і забезпечення експресії цього гена. Так, генотерапія муковісцидозу можлива тільки in vivo. Проте більше 20 клінічних спроб генотерапії муковісцидозу закінчилися невдачею через погане включення гена в клітини, що не діляться, і короткочасною експресією введеного гена. Крім того, можливий розвиток імунної відповіді на вірусний вектор; провокація пухлини і непередбачуваний вплив на геном клітини при вбудовуванні вектора в невідповідну ділянку ДНК.

У зв’язку з невивченими наслідками втручання в геном людини генотерапія статевих клітин заборонена в більшості країн.

В той же час, генотерапія соматичних клітин — один із найбільш передових напрямів лікування спадкових хвороб. Її розвиток тісно пов’язаний з розшифровкою будови генів, із здійсненням програми «Геном людини». Більша частина випробувань стосується генотерапії онкологічних, терапевтичних, інфекційних захворювань та генних вакцин.

Таблиця

Моногенні захворювання при яких проводяться клінічні випробування та

експериментальні розробки

Моно генні хвороби	Клітини – мішені
Дефіцит аденозиндезмінази А (природжениий тяжкий комбінований імунодефіцит)	Лімфоцити, клітини червоного кісткового мозоку
Сімейна гіперхолестеринемія	Гепатоцити
Муковісцидоз	Епітелій бронхів, носової порожнини
Фенілкетонурія	Гепатоцити
М’язова дистрофія Дюшенна	Міобласти, міофібрилли
Синдром Леша –Ніхана	Нервові клітини
Гемофілія А, гемофілія В	Фібробласти
Серпоподібно-клітинна анемія, талассемія	Еритробласти
Сфінголіпідоз (хвороба Гоше)	Макрофаги, стовбурові клітини

Патогенетичне лікування засновано на корекції окремих ланок патогенезу і використовується при лікуванні багатьох порушень обміну речовин — ферментопатіях, ендокринопатіях. Така терапія є достатньо ефективною, але для її використовування потрібно знати патогенез розвитку хвороби. Патогенетична терапія, в залежності від рівня та характеру біохімічного дефекта може бути спрямована на:

1) Обмеження надходження речовин, метаболізм яких порушений. Наприклад, при фенілкетонурії дієта з обмеженням фенілаланіну дозволяє зменшити вміст цієї амінокислоти і її метаболітів у крові. Хвора дитина розвивається нормально.

При галактоземії дієта без лактози на основі спеціальних сумішей запобігає накопиченню галактозо-1-фосфату і розвитку захворювання.

2) Модуляцію функції ферменту.

- Стимуляція утворення ферменту, якого бракує. Введення великих доз коферменту (як правило, вітамінів) дозволяє подолати метаболічний блок, якщо дефіцит ферменту пов’язаний з порушенням утворення комплексу апофермент-кофермент або зниженням синтезу коферменту. Так, великі дози вітаміну В6 і В12 ефективні при лікуванні гомоцистинурії, вітамін В1 використовують при лікуванні лейцинозу, введеня тетрагидроптерину використовують для лікування фенілкетонурії, пов’язаної з недостатністю птерина.

- Пригнічення синтезу ферменту. Прикладом може бути використання алопурінола для зниження активності ксантиноксидази (фермент що каталізує синтез сечової кислоти) при подагрі та сечокислому діатезі.

3) Заміщення речовин, яких бракує. Замісна терапія широко використовується при спадкових ендокринопатіях (гіпофізарний нанізм, гіпотиреоз, адреногенітальний синдром). Введення антигемофільного глобуліну запобігає кровоточивості при гемофілії. Лікування хвороби Гоше (один із типів сфінголіпідозу) проводиться за допомогою введення відсутнього ферменту глюкоцереброзидази (препарат цередаза).

На жаль, важко забезпечити доставку відсутніх ферментів у відповідні клітини, тому ефективна замісна терапія ферментами поки не поширена. Встановлено, наприклад, що при внутрішньом’язовому або підшкірному введенні ферментів їх можна знайти в печінці, проте ферменти не проникають в головний мозок. Розробляються методи введення ферментів за допомогою ліпосом і навантажених ферментами еритроцитів.

4) Зв’язування і виведення сполук, що накопичуються, або детоксикація токсичних продуктів обміну. Так, при гепатолентикулярній дегенерації (хвороба Вільсона-Коновалова) використовують Д-пеніциламін і унітіол для мобілізації міді з тканин. При тяжких формах гіиперхолестеринемії проводять плазмаферез. У лікуванні гемохроматозу ефективні кровопускання для виведення надлишку заліза.

Прикладом детоксикації токсичних продуктів обміну може бути лікування ізовалеріанової ацидемії. При цьому захворюванні спостерігається блок в окисленні ізовалеріл-СоА і внаслідок цього, накопичення ізовалеріанової кислоти. У хворих розвивається кето ацидоз і формується розумова відсталість. Введення гліцину обумовлює зв’язування ізовалеріл-СоА з утворенням нетоксичних сполук, що виводяться з сечею. За аналогічним механізмом діє карнітін, який використовують для лікування пропіонової, глутарової, метилмалонової ацидемій.

5) Модуляція експресії генів. Лікування пацієнтів з серпоподібно-клітинною анемією гідроксисечовиною реактивує синтез фетального гемоглобіну, який запобігає утворенню серпоподібних еритроцитів.

Для виключення надмірно експресованого гена запропоновані антизмістові (комплементарні матричній) олігонуклеотиди РНК. Зв’язуючись за принципом комплементарності з матричною РНК, вони утворюють дволанцюжкову структуру і запобігають синтезу відповідного білка. Передбачається, що антизмістові РНК будуть ефективні в лікуванні хвороб, що успадковуються домінантно (gain-of-function мутації). Так, в експерименті антизмістові мікроРНК селективно інактивували алель бічного аміотрофічного склерозу, але не вимикали нормальний алель гена. Терапія за допомогою антизмістових РНК — один із найперспективніших напрямів терапії не тільки моногенних хвороб, але й пухлин і вірусних інфекційних хвороб.

6) Хірургічне лікування. Так, для лікування анемії Мінковського — Шафара видаляють селезінку. Припиняється руйнування еритроцитів, зменшуються симптоми гемолітичної анемії.

7) Трансплантація органів і тканин. При тяжкому комбінованому імунодефіциті проводять трансплантацію червоного кісткового мозку, при первинній кардіопатії — серця, при хворобі Вільсона — Коновалова — печінки, при адренокортикальній недостатності — надниркову залозу, при муковісцидозі — легень та печінки та ін.

Перспективним методом лікування є введення стовбурових клітин. По суті, трансплантація є варіантом генотерапії, оскільки разом із трансплантатом вводиться нормальний донорський геном.

Симптоматичне лікування застосовується при лікуванні всіх видів спадкових захворювань. Така терапія не потребує знання первинного генетичного дефекту і патогенезу захворювання. Наприклад, при мукополісахаридозі внаслідок накопичення в клітинах глікозаміногліканів розвивається тугорухливість суглобів, згинальні контрактури. Грязелікування, бальнеотерапія, різні види електротерапії, теплолікування значно покращують загальний стан таких хворих і об’єм рухів у суглобах. Значне місце в симптоматичному лікуванні спадкових хвороб посідає реконструктивна хірургія, яка застосовується при незарощенні верхньої губи, вадах опорно-рухового апарату та ін.

На жаль, навіть успішне лікування моногенних захворювань не вирішує всіх проблем. Це пов’язано із збереженням патологічного генотипу. Так, при клінічно компенсованій галактоземії у дорослих жінок часто спостерігається дисфункція яєчників. Хворі, успішно вилікувані від ретинобластоми, з високим ступенем вірогідності захворюють на остеосаркому. У хворих з мітохондріальним синдромом Пірсона (панцитопенія) можна компенсувати дефект кровотворення за допомогою повторних гемотрансфузій. Протягом життя частка мутантних мітохондрій у клітинах кісткового мозку знижується і дефект кровотворення компенсується. Проте одночасно збільшується частка патологічної мтДНК в клітинах скелетних м’язів. Це невідворотно призводить до розвитку летального мітохондріального синдрому Кернса — Сейра. Тому для моногенних хвороб, як і для всіх спадкових хвороб, справедливе загальне правило — попередження краще за лікування. Профілактика моногенних хвороб включає масовий скринінг новонароджених, генетичне консультування і пренатальну діагностику.

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
Молекулярно-генетичні методи (ДНК діагностика)	\|	Ризик у сучасній економічній діяльності та менеджменті: приклади економічних ситуацій з ризиком.

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.005 сек.