• Гідрологія і Гідрометрія
• Господарське право
• Економіка будівництва
• Економіка природокористування
• Економічна теорія
• Земельне право
• Історія України
• Кримінально виконавче право
• Медична радіологія
• Методи аналізу
• Міжнародне приватне право
• Міжнародний маркетинг
• Основи екології
• Предмет Політологія
• Соціальне страхування
• Технічні засоби організації дорожнього руху
• Товарознавство продовольчих товарів

ПРИКЛАДИ НАЙПОШИРЕНІШИХ АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

Фенілкетонурія (ФКУ)— одне з найвідоміших захворювань, пов’язаних з порушенням амінокислотного обміну. Виділено в самостійну нозологічну форму А. Фелінгом в 1934 р. Популяційна частота в Україні становить в середньому 1:6000 живонароджених, в європейських популяціях 1:10000–1:17000. Співвідношення статей М1: Ж1. Частота гетерозигот в європейських популяціях 1:50–1:100.

Класична форма захворювання (фенілкетонурія I —261600) пов’язана з дефіцитом ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, що перетворює фенілаланін (ФА) в тирозин. Ген ФКУ (фенілаланін-4-гідроксилази) знаходиться в довгому плечі 12 хромосоми (12q22-24). Ген секвенований, в більшості сімей можлива молекулярно-генетична пренатальна діагностика (ДНК-діагностика). У гені описано більше 250 мутацій, які обумовлюють розвиток захворювання. Найчастішою мутацією є R408W (заміна аргініну на триптофан в 408 кодоні). Частота цієї мутації в Україні становить 61–66 %.

Патогенез. Патогенез фенілкетонурії є класичним прикладом порушення метаболізму при ферментопатіях. Активність ферменту фенілаланін-4-гідроксилази у хворих може складати 1 % від норми, що призводить до порушення перетворення фенілаланіну в тирозин (див. рис. 6.9). У патогенезі фенілкетонурії можна виділити чотири патогенетичні ланки.

1) Оскільки хворі не здатні перетворювати фенілаланін на тирозин, то він в надлишку накопичується в крові і екскретується з сечею. У нормі концентрація фенілаланіну в крові складає 1–2 мг/дл. У хворих рівень ФА досягає 15 мг/дл і вище. Збільшення вмісту фенілаланіну спостерігається і в спинномозковій рідині.

2) Утворюються інші метаболіти фенілаланіну (фенілпіро­виноградна кислота, фенілоцтова, фенілмолочна кислоти), які токсичні для ЦНС. Велика частина фенілоцтової кислоти з’єднується в печінці з глутаміном і екскретується з сечею у формі фенілацетилглутаміну. Метаболіти фенілаланіну виділяються з сечею, потом. Наявність в сечі фенілпіровиноградної кетокислоти обумовлює назву хвороби — фенілкетонурія. Виділення аномального метаболіту — фенілоцтової кислоти — обумовлює специфічний «мишачий» запах сечі, тіла і особливо голови дитини.

3) Зменшення вмісту тирозину призводить до порушення синтезу меланіну (слабка пігментація очей, волос), адреналіну, тироксину.

4) Високі концентрації фенілаланіну порушують метаболізм інших сполук: а) пригнічується перетворення триптофану на серотонін, що сприяє наростанню розумової відсталості; б) пригнічується перетворення глутатіонової кислоти в (гамма)-аміномасляну; остання є нейромедіатором і антиконвульсантом; порушення синтезу ГАМК призводять до судом; у) порушується синтез нікотинової кислоти, що призводить до дерматитів і стійких попрілостей.

Клініка. Новонароджені діти з ФКУ зовні не відрізняються від здорових, оскільки обмінні процеси в період вагітності компенсуються за рахунок організму матері. З 6–7 діб вміст ФА в крові у хворих перевищує нормальний рівень 1–2 міліграм %.

Початкові ознаки хвороби починають виявлятися на другому місяці життя. До ранніх клінічних симптомів відносять стійкі попрілості, специфічний «мишачий» запах сечі і тіла (рис. 6.11). Дитина здригається уві сні, часто відригує. В більшості випадків чіткі симптоми захворювання спостерігаються на 4–6 міс життя. Характерні втрата раніше набутих навичок і надалі прогресуюча затримка психомоторного розвитку. Дитина не реагує на оточуючих, не фіксує погляд на яскравих іграшках, не сидить, не перевертається на живіт. Фенілкетонурія виявляється підвищеною збудливістю, гіперактивністю, порушенням м’язового тонусу, тремором, судомними епілептиформними реакціями (часто «кивальні» судоми, «задумки», психомоторні і ковтальні пароксизми та ін.), іноді генералізованими судомами, дерматитами. Спостерігається «вицвітання» — волосся і очі яснішають (світле волосся, блакитний і сірий колір очей), шкіра слабо пігментована. Перебіг хвороби прогредієнтний. За відсутності лікування дитина продовжує відставати в психомоторному і мовному розвитку. Надалі спостерігається мікроцефалія, розумова відсталість від дебільності до тяжких форм ідіотії (стара назва захворювання фенілпіровиноградна ідіотія).

У клінічній картині на перший план виступають зміни з боку нервової системи, що пов’язано з вторинним ушкодженням мозку високими концентраціями фенілаланіну і його метаболітів (фенілпіровиноградної, фенілмолочної і фенілоцтової кислот), а також з порушенням обміну тирозину, триптофану, серотоніну. Порушуються процеси мієлінізації в ЦНС, зменшується кількість нейронів в корі головного мозку, спостерігаються інші гістологічні зміни.

Рання діагностика фенілкетонурії і профілактичне лікування попереджають розвиток клінічної картини хвороби.

Описані інші варіанти фенілкетонурії, при яких спостерігається недостатня активність не ферменту ФА-гідроксилази (гіперфенілаланінемія I типу або класична фенілкетонурія), а ферментів синтезу тетрагідробіоптерину — дегідробіоптеринредуктази (гіперфенілаланінемія типу II і III) або дегідробіоптеринсинтетази (тип IV і V). Дефіцит тетрагідробіоптерину (кофактор фенілаланінгідроксилази) призводить до порушення синтезу тирозину і триптофану, а потім нейротрансмітерів DOPA і 5-окситриптофану. ФКУ, пов’язана з дефіцитом тетрагідробіоптерину, має тяжчий перебіг, дієтотерапія малоефективна. Для лікування цих типів використовують L-DOPA, 5-гідрокситриптофан, біоптерин.

Діагностика заснована на специфічній клінічній картині і результатах біохімічного дослідження сечі (фенілпіро­виноградна кислота) і крові (гіперфенілаланінемія).

З другого місяця стає позитивною проба з трихлорним залізом (реакція Фелінга): до 3 мл сечі додають 1 краплю 1 М розчину HCl, струшують і додають кілька крапель 10%-го розчину FeCl_3. Якщо в сечі міститься фенілпіровиноградна кислота, з’являється стійке забарвлення зеленого кольору. Феніліпіровиноградна кислота в сечі визначається тільки після того, як рівень ФА в крові перевищує 10–15 мг/дл, тому тест стає інформативним тільки з другого місяця життя.

Для точної діагностики проводиться тонкошарова хроматографія амінокислот в сечі і крові (ТШХ). Рівень фенілаланіну в плазмі крові хворих перевищує 15–20 мг/дл.

Рання діагностика і профілактичне лікування з першого місяця життя дозволяють попередити розвиток клінічних ознак хвороби, тому в даний час проводиться масовий скринінг новонароджених на фенілкетонурію. Підвищений вміст ФА може не спостерігатися до 3–4 днів життя, поки не відбудеться надходження білків з їжею. Для скринінгу у всіх новонароджених на 4–5-й день життя перед виписуванням з пологового будинку проводять взяття крові на спеціальні бланки хроматографічного паперу. Плями крові висушуються і потім пересилаються в спеціальну лабораторію. Для скринінгових досліджень можуть використовуватися флюорометричний метод з нінгідразином, тонкошарова хроматографія амінокислот, мікробіологічний тест Гатрі. У разі отримання результату аналізу з рівнем фенілаланіну в крові вище за допустимий (2 мг/дл) необхідний терміновий виклик дитини в генетичну лабораторію для повторного обстеження і проведення медико-генетичної консультації сім’ї. При уточненні діагнозу фенілкетонурії призначається специфічне лікування.

Хибнопозитивні результати можуть спостерігатися у недоношених новонароджених унаслідок сповільненого дозрівання ферментів, що беруть участь в метаболізмі фенілаланіну.

Лікування ФКУ засноване на низькофенілаланіновій дієті. Обмежується надходження фенілаланіну і білка до мінімальної вікової потреби (фенілаланін — незамінна амінокислота і повинна поступати з їжею у вікових нормах). У харчовий раціон хворих входять овочі, фрукти, соки, а також спеціальні малобілкові продукти (саго, приготовлені на крохмальній основі хліб, вермішель, крупа). Високобілкові продукти (м’ясо, риба, молоко, хліб) виключаються. Для корекції харчування використовуються спеціальні білкові гидролізати, які позбавлені фенілаланіну, але містять всі інші необхідні амінокислоти («Лофенолак», «Феніл-фрі», «Тетрафен», «PKU-1»,«PKU-2» та ін.). Лікування проводиться під контролем рівня фенілаланіну.

Хворі потребують додаткового введення вітамінів, мінеральних речовин, мікроелементів. У разі потреби проводиться симптоматичне лікування ноотропними засобами, антиконвульсантами, препаратами з нейромедіаторною дією та ін. Необхідні курси масажу і лікувальної фізкультури.

Дієта обов’язкова, поки не пройде диференціювання нервової тканини (до закінчення підліткового періоду), в деяких країнах дієтотерапія проводиться протягом всього життя.

Особливо важливе дотримання дієти для жінки дітородного віку. Вагітність повинна бути плановою, з постійним контролем рівня фенілаланіну. Інакше, гіперфенілаланінемія матерів приводить до народження дітей з гіпоплазією, мікроцефалією, природженими вадами серця, розумовою відсталістю (материнська фенілкетонурія). Вади обумовлені тератогенною дією фенілаланіну і його метаболітів у крові матері.

Пренатальна діагностика інвазивна з наступним молекулярно-генетичним дослідженням.

Галактоземія— порушення обміну моносахариду галактози. Частота захворювання 1:35000–1:150000 новонароджених. Захворювання обумовлене дефектом гена галактози-1-фосфат-уридилтрансферази (9р13), який каталізує перетворення галактозо-1-фосфату в уридиндифосфогалактозу.

При блокуванні ферменту його субстрати (галактоза, галактозо-1-фосфат і галактитол) накопичуються в тканинах, крові, виділяються з сечею. Ці сполуки відповідальні за розвиток більшості симптомів захворювання. Галактитол відкладається в кришталику і спричинює розвиток катаракти. Одночасно порушується метаболізм глюкози в печінці, нирках, головному мозку, спостерігається гіпоглікемія. Змінюється обмін амінокислот, в сечі з’являється цистатіон, метіонін та ін.

Клініка. Захворювання розвивається після початку вигодовування новонародженого молоком. З’являються блювання, діарея, жовтяниця, спостерігається гепато- і спленомегалія, прогресує печінкова недостатність. Прогресує катаракта. Діти відстають в зрості і розвитку, у старших дітей — розумова відсталість. В деяких випадках невелика активність ферменту зберігається, тоді катаракта і гепатомегалія розвиваються поступово на першому році життя дитини.

Діагностика: підвищений вміст галактози в крові і сечі, відсутність активності ферменту галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази в еритроцитах. Якщо діти грудного віку з якихось причин (гіпербілірубінемія та ін.) молоко не одержували, галактоза з сечею не екскретується.

У деяких країнах проводиться скринінг новонароджених на галактоземію.

Лікування: спеціальні суміші без лактози. Дієта протягом перших трьох років життя обов’язкова. В подальшому з’являється другий шлях перетворення галактозо-1-фосфату в уридиндифосфогалактозу за допомогою ферменту гексозо-1-фосфат-уридилтрансферази, який у маленьких дітей неактивний.

Пренатальна діагностика інвазивна, з подальшим молекулярно-генетичним дослідженням.

Глікогенози—це результат порушення катаболізму глікогену. Виділяють 13 типів глікогенозів залежно від дефекту ферментів, що беруть участь в складному процесі катаболізму глікогену. Різні типи відрізняються один від одного за тим, в яких системах органів відкладається глікоген і за будовою глікогену. Тип II пов’язаний з дефектами лізосомальних ферментів, що беруть участь в катаболізмі глікогену. Інші типи обумовлені низькою активністю цитоплазматичних ферментів у клітинах печінки, нирок, м’язів, еритроцитах, стінці тонкої кишки. З клінічної точки зору розрізняють переважно м’язову і печінкову форми глікогенозів. До печінкових форм глікогенозів відносять хворобу Гирке (1 тип), хворобу Кори (3 тип), хворобу Андерсона (4 тип); хвороби Помпі (тип 2) і Мак Ардле (тип 5) характеризуються переважним ураженням скелетних м’язів.

Клініка: захворювання виявляється у новонароджених. В період новонародженості провідні симптоми — гіпоглікемічні судоми і гепатомегалія. Надалі — затримка зросту, прогресуюча гепато- і спленомегалія (рис. 6.12), нефромегалія, кардіомегалія, м’язова гіпотонія, дизморфії обличчя, описувані як «лялькове обличчя особа» або обличчя Рубенса (пухкі щоки, маленький ніс, рот, підборіддя).

Рідко уражається ЦНС, тому інтелект не страждає при більшості типів. При синдромі Гирке спостерігається затримка психомоторного розвитку внаслідок гіпоглікемії і гіпоглікемічних судом. При більшості форм хворі гинуть на 1–2-му році життя від серцевої або печінкової недостатності або респіраторних розладів через слабкість дихальних м’язів або приєднання респіраторної інфекції. При деяких формах тривалість життя значна.

Діагностика: гіпоглікемія, нечутлива до дії глюкагону або адреналіну, гіперкетонемія, стійка гіперглікемія і підвищення рівня лактату після введення глюкози. Підвищений вміст пірувату, тригліцеридів, фосфоліпідів, холестеролу і сечової кислоти. Біопсія печінки, м’язів, визначення активності ферментів, визначення вмісту глікогену.

Лікування: при деяких формах ефективна дієта з підвищеним вмістом білка, введення фруктози або галактози, вночі постійне годування новонароджених через зонд, антибіотикотерапія бактерійних інфекцій, призначення алопурину при високому вмісті сечової кислоти. Запропонована трансплантація печінки.

Муковісцидоз (кістозний фіброз)— аутосомно-рецесивне захворювання, обумовлене порушенням транспорту іонів Cl^– і Na⁺ через клітинні мембрани. В Європі середня частота захворювання 1:2500, в Одеській області 1:1600. Частота гетерозигот 1:20 в популяції Півдня України. Вважають, що накопичення гетерозигот в популяції пов’язане із стійкістю до холери або туберкульозу.

Хвороба виникає при мутації гена CFTR (7q31-32), що кодує транспортний мембранний білок для хлоридів (CFTR — муковісцидозний трансмембранний регулятор провідності). Розмір гена близько 250 Кб, він містить 27 екзонів і кодує білок, що складається з 1480 амінокислот. Функція білка — перенесення хлоридів через мембрани епітеліальних клітин. CFTR також виконує роль регуляторного білка для інших іонних каналів клітинної мембрани. Білок міститься в мембранах епітеліальних клітин екзокринних залоз (слинних, підшлункової, потових), сім’яниках, кишечнику, легенях. У гені знайдено більше 1000 мутацій, з них близько 300 дають патологічний ефект. Найчастіша патологічна мутація (70 % всіх випадків) — делеція фенілаланіну в 508 положенні (ΔF508). Мутації призводять до повного або часткового припинення синтезу білка, заважають його включенню в клітинну мембрану (Δ F508) або порушують його функцію.

Порушення транспорту іонів хлору через апікальну мембрану ендотеліальних клітин, що мають секреторну функцію, призводить до збільшення реабсорбції натрію і зміні електролітного складу клітин, а це, в свою чергу, до зневоднення секрету екзокринних залоз. Внаслідок цього екзокринними залозами слизистої ЖКТ і бронхів секретується дуже густий слиз. Основними проявами муковісцидозу є хронічна обструкція дрібних бронхів, що супроводжується хронічною бактеріальною інфекцією та порушення травної системи з недостатністю екзокринною функції підшлункової залози. Оскільки вивідні протоки підшлункової залози закупорюються густим слизом, утворюються кісти (звідси друга назва захворювання — кістофиброз), ферменти підшлункової залози не надходять в просвіт кишечнику, порушується травлення, розвивається гіпотрофія. У чоловіків спостерігається обструктивна азооспермія і безпліддя внаслідок вродженої аплазії сімя’виносних протоків. У поті підвищений вміст Na⁺ і Cl^–, тому шкіра хворих солона на смак, що використовується в діагностиці захворювання.

Клініка. Згідно зі старою класифікацєю, яка ще зустрічається в медичній літературі, розрізняють такі форми муковісцидозу:

1. Кишкова форма (5 %) — виявляється в грудному віці (часто при переведенні на штучне вигодовування), обумовлена порушенням надходження панкреатичних ферментів у кишечник. У дитини, не дивлячись на нормальний апетит, гіпотрофія (рис. 6.13). Характерне рясне смердюче випорожнення, стілець з великою кількістю нейтрального жиру, зниження рівня еластази калу. В подальшому спостерігається відставання у фізичному розвитку, холестатичний гепатит, цироз, жирова інфільтрація печінки. Може порушуватися і ендокринна функція підшлункової залози з розвитком цукрового діабету.

Приблизно 5 % випадків муковісцидозу виявляються меконіальним ілеусом у новонароджених. Фактично захворювання починає виявлятися внутрішньоутробно. Густий замазкоподібний меконій накопичується в термінальних відділах клубової кишки, що призводить до збільшення проксимальних відділів кишкової трубки, тоді як дистальні відділи спадаються (pencil colon). Перфорація розширеної частини кишечнику приводить до меконіального перитоніту внутрішньоутробно або незабаром після народження. Смертність дуже висока. У ряді випадків ефективне промивання кишечнику. В інших проводиться оперативне лікування з видаленням меконіальних мас.

2. Бронхолегенева форма (10–15 %) обумовлена закупоркою дрібних бронхів в’язким слизом. Ознаки ураження органів дихання домінують в клінічній картині муковісцидозу у більшості хворих. У перші місяці життя розвивається запалення з продукуванням густого бронхіального секрету і обструкція дрібних бронхів. Потім приєднуються хронічні інфекційно-запальні захворювання: тяжкий бронхіт, пневмонія (найчастіше спричинені Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aerugenosa). Характерний хронічний кашель з виділенням в’язкого харкотиння, свистячі хрипи та переривчасте дихання, синусит. Пізніше з’являються бронхоектази, емфізема, легеневе серце, пневмосклероз. Діти помирають від серцевої і дихальної недостатності.

3. Змішана легенево-кишкова форма (у 80–85 % всіх хворих).

Згідно сучасній класифікації, що з 1999 року була прийнята в Україні, розрізняють три форми муковісцидозу:

1. Муковісцидоз з панкреатичною недостатністю, що відповідає кишковій та змішаній формам за попередньою класифікацією;

2. Муковісцидоз без панкреатичної недостатності, що відповідає легеневій формі за старою класифікацією. До цієї групи також відносять вроджену білатеральну аплазію сімя’виносної протоки (генітальна форма муковісцидоза).

3. Атипові форми муковісцидозу. Атиповий фенотип при муковісцидозі включає хронічне захворювання дихальної системи різної тяжкості з характерними для муковісцидоза проявами, нормальну екзокринну функцію підшлункової залози та нормальний чи межуючий з нормою вміст хлоридів поту. Також до атипових форм відносять випадки, коли пацієнт має лише єдиний клінічний прояв захворювання (синусит, панкреатит, ураження печінки та ін.)

Клінічна форма захворювання корелює із ступенем порушення функції білка. Менше 3 % обумовлює «класичну» тяжку форму захворювання, 3–8 % — форму з переважним ураженням легенів і збереженою панкреатичною функцією, 8–12 % — найменші клінічні прояви муковісцидозу, наприклад, безплідність у чоловіків.

Діагностика: Основним тестом є визначення рівня Na⁺ і Cl^– (або тільки хлору) в порції поту, одержаном за допомогою іонофорезу з пілокарпіном. Позитивною проба вважається при концентрації хлоридів більше 60 мекв/л у дітей і більше 70 мекв/л у дорослих і підлітків (норма — 40, результат 40–60 розцінюється як пограничний стан, що потребує повторного дослідження). Діагностичну значимість має позитивний результат дворазового або більше дослідження з інтервалом в два тижні. У дітей в віці до з місяців діагностичний рівень хлоридів поту нижчий і становить 40 мекв/л (сумнівний рівень 25 мекв/л - 40 мекв/л)

Орієнтовним тестом може служити зниження активності протеолітичних ферментів меконію. Рівень трипсину можна визначити біохімічним методом, імунологічним методом або за здатністі розведень меконію розчиняти желатиновий шар проявленої рентгенівської плівки (проба Швахмана). У нормі перетравлення спостерігається при розведенні 1/40 і вище (1/40, 1/80, 1/160, 1/320). При муковісцидозі проба негативна. Рівень альбуміну в меконії у хворих підвищений — більше 20 мг/г (норма менше 3 мг/г).

Розроблена молекулярно-генетична діагностика – ідентифікація двох мутацій в гені CFTR. Запропоновані методики скринінгу новонароджених.

Лікування. Принципи дієтотерапії полягають в призначенні висококалорійної дієти з вмістом білків, жирів (переважно рослинного походження) відповідно віковій нормі і підвищеною кількістю вуглеводів (125 % від належних до віку) і додатковим прийомом хлориду натрію. Замісна терапія ферментами підшлункової залози (креон) повинна супроводжувати кожний прийом їжі. Доза препаратів підбирається індивідуально з урахуванням динаміки маси і припиненням стеатореї. Можливе використовування лікувальних сумішей, збагачених білком. Проводяться курси антибактеріальної терапії для профілактики і лікування легеневих інфекцій. Постійно використовують муколітики (ацетилцистеїн та ін.) в інгаляціях або перорально), для видалення харкотиння необхідні вібраційний масаж, дихання в дренажному положенні, постуральний дренаж, ЛФК тощо. Розробляються методи генної терапії.

Прогноз дуже серйозний. Раніше хворі вмирали в ранньому віці, зараз тривалість життя збільшилася до 30 років.

Пренатальна діагностика муковісцидозу інвазивна з подальшим молекулярно-генетичним дослідженням матеріалу.

Переглядів: 992