У 1687 р. гетьманом обрали Івана Степановича Мазепу (1687-1709 pp.). Він народився близько 1640 p., вчився у Києво-Могилянській та Варшавській колегіях і знав 7 іноземних мов. З 1669 р. служив у Дорошенка, з 1674 р. — у Самойловича. Його характерною рисою було вміння завойовувати довір'я. У 1682 р. — він уже генеральний осавул. Мазепа брав участь у другому Кримському (1689) та Азовських походах 1695-1696 років Петра І, Він зміг завоювати авторитет у нового московського царя, отримати звання генерала, графа, найвищий орден Андрія Первозванного.
І. Мазепа зробив чимало корисного для розвитку освіти, науки і культури України, витрачаючи значні особисті кошти на будівництво і реконструкцію храмів і монастирів (за роки його правління було побудовано 20 церков і монастирів, відреставровано храм Святої Софії), що дало підстави для формування особливого стилю архітектури — «мазепинського бароко». На потреби Києво-Печерської лаври він надав 73 тис. золотих, завдяки його зусиллям Києво-Могилянська колегія отримала статус академії і нерідко в ті часи називалася Могилянсько-Мазепинською.
Разом з тим у 1701 р. він видав універсал про дводенну панщину для селян Ніжинського полку, що створювало прецедент для закріпачення селян Лівобережжя.
У 1700 р. в союзі з Польщею і Данією Московське царство починає війну зі Швецією, яка дістала назву Північної війни.
Україна змушена була брати участь у цій війні. Козаки воювали зі шведами поза межами України і зазнавали великих втрат. Страшним тягарем було будівництво фортець, утримання московського війська, збір податків, сума яких у зв'язку з війною значно зросла. Посилення централізації Московської держави, якої домагався Петро І, суперечило існуванню автономної України. Цар задумав переселити козацтво на східні землі, а Україну віддати під управління свого намісника.
Спочатку московське військо в Північній війні зазнавало невдач. У 1704 р. бойові дії почалися безпосередньо в Україні, де українські війська успішно воювали проти поляків — на той час прибічників шведів і самих шведських військ. Полкам Мазепи вдалося на деякий час захопити Правобережну Україну, узяти участь у захопленні Варшави. Але у 1706 р. Польща зазнала поразки, і основні сили шведів зосереджуються проти Москви. У вересні 1708 р. шведські війська вступають на територію України. На їх бік з 5-тисячним військом переходить і гетьман І. Мазепа. Він обіцяє шведському королю зимові квартири, продовольство і фураж, військову допомогу. Шведський король зобов'язується обороняти Україну, зберігати права старшини і козаків.
Чому Мазепа пішов на цей ризикований крок, поставивши на карту своє становище гетьмана, своє багатство (Мазепа мав понад 100 тис. селян у своїй власності)? Адже навіть при ліквідації автономії України він міг би отримати почесну відставку і мирно й багато доживати свій вік. Чи був його вчинок зрадою? На нашу думку, ні. Мазепа не зрадив свого народу, ризикнув своїм становищем і життям, щоб зробити Україну незалежною. Він розумів, що Швеція далеко, і впливати звідти на Україну буде набагато важче, ніж з Москви. До того ж Москва неодноразово зраджувала Україну (Віденське перемир'я 1656 p., Андрусівське перемир'я з Польщею 1667 p., постійне обмеження прав України всупереч Березневим статтям 1654 р. тощо).
Коли Петро І дізнався про перехід Мазепи до шведів, він на казав провести в Україні масові репресії. Столиця гетьмана — Батурин була зруйнована, 15 тис. його жителів (у тому числі жінки й діти) були вбиті. Такої ж участі зазнали Лебедин, Ромни та багато інших міст і сіл. Основна частина народних мас була дезорієнтована і залишилася пасивною у війні, що тривала на території України. Запорожці на чолі з кошовим отаманом Костем Гордієнком підтримали Мазепу. За це царські війська зруйнували Січ, навіть мертвих виймаючи з могил і відрубуючи їм голови.
Вирішальна битва між московськими та шведськими війська ми відбулася 27 червня 1709 р. біля Полтави (42 тис. московітів проти 24 тис. шведів). Шведські війська зазнали поразки. Вони втратили 9234 убитими, 2874 — полоненими, у тому числі 1 фельдмаршала, 4 генералів, а згодом ще 20 тис. здалося в полон біля переправи через Дніпро. Російські війська втратили 1345 убити ми. Була захоплена основна казна шведської армії (2 млн. монет), каси полків (400 тис. монет) і кошти І. Мазепи (300 тис. монет). Полтавська битва стала переломною в ході Північної війни. Значно зріс авторитет Москви і Петра І. Проте це стало катастрофою для Мазепи і його планів щодо незалежності України. У вересні 1709 p., приголомшений поразкою і крахом своїх надій, Мазепа помирає. Мазепа мав добрі наміри щодо зміцнення державності України, але прорахувався і тим самим ще більше погіршив становище. Але, на відміну від багатьох інших гетьманів, він боров ся і діяв, а не пристосовувався і мовчав.
На місце Мазепи ще у 1708 р. Петро І наказує обрати гетьманом Івана Скоропадського (1708-1722). Послідовники і прихильники Мазепи обирають своїм гетьманом Пилипа Орлика, який створює проект першої Конституції України. Основним її положенням були тези про незалежність України на обох берегах Дніпра від усілякого іноземного панування. Гетьманські прерогативи дещо обмежувалися, тричі на рік мала збиратися генеральна рада у складі полкової й сотенної старшини, представників Запорізького Війська. Усі посади мали бути виборними, православ'я — пануючою релігією. Планувалося чітко розмежувати державний скарб, яким би керував генеральний підскарбій, і особисті фінанси гетьмана. Передбачалася перевірка державних земель, що знаходились у користуванні старшини, встановлення контролю за повинностями підданих, скасування деяких податків. Конституція П. Орлика була пройнята широким демократизмом, стала важливим досягненням правничої думки того часу.
У 1713 р. Петро І видав указ про перейменування Московії на Росію, а в 1721 p., після перемоги в Північній війні, — на Російську імперію. Лівобережну Україну (Гетьманщину) офіційно почали називати Малоросією.