Клінічна фармакологія гіполіпідемічних лікарських препаратів

Ефективність застосування гіполіпідемічних препаратів пов'язана з поліпшенням функції ендотелію, стабілізацією атеросклеротичної бляшки, гальмуванням чи регресом атеросклерозу.

Класифікація гіполіпідемічних препаратів:

1. Інгібітори 3-гідроксиметил-глутарил коензим-А-редуктази (ГМК-КоА-редуктази) або статини;

2. Похідні фіброєвої кислоти;

3. Нікотинова кислота (тіацин) та її похідні;

4. Омега-3-гліцериди.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини).Статини - це основний клас препаратів у лікуванні дисліпідемій. У великих рандомізованих дослідженнях продемонстрована їх висока ефективність у зниженні загального ХС та прогностично значимого ХС ЛПНЩ. Згідно з висновками цих досліджень після тривалого лікування статинами виявлено зниження кількості основних ускладнень ССЗ (інфарктів, інсультів, загальної та серцевої смертності) більш ніж на 25-40 %.

У наш час використовують такі препарати: ловастатин, правастатин, флювастатин, симвастатин, аторвастатин і найбільш активний щодо блокади ГМГ-КоА-редуктази - новий препарат, розувастатин.

Механізм дії.Статини частково оборотно блокують фермент ГМГ-КоА-редуктази, відповідального за внутрішньоклітинний синтез ХС. Зниження концентрації ХС в печінці приводить до відновлення/підвищення функції рецепторів гепатоцитів до ЛПНЩ, що забезпечує захоплення з крові циркулюючих ЛПНЩ і, менше, ЛПДНЩ і ТГ. На тлі терапії статинами спостерігається помірне підвищення ХС ЛПВЩ (на 5-15 %) і зниження рівня ТГ - на 10-40 %. Ефекти статинів дозозалежні. Так, наприклад, симвастатин у дозі 40 мг/добу знижує рівень ХС ЛПНЩ у середньому на 41%, а у дозі 80 мг - на 47 %. Разом з тим, крива залежності ефекту симвастатину від дози (як і інших статинів) має вид експоненти: кожне подвоєння дози приводить до додаткового зниження рівня ХС ЛПНЩ у середньому на 6 % («правило шістки»).

Окрім гіполіпідемічної дії, статини володіють плейотропними ефектами (ліпідонезалежними), що проявляється поліпшенням функції ендотелію, зменшенням процесів судинного запалення (зниженням рівня С-реактивного протеїну), міграції і проліферації гладеньком'язових клітин судинної стінки, агрегації тромбоцитів, підвищенням фібринолітичної активності крові, стабілізацією атероматозної бляшки, що в результаті приводить до поліпшення перфузії міокарда, зменшення ішемії.

Фармакокінетика.Різні статини відрізняються за фармакологічними властивостями. Перші статини (ловастатин, симвастатин та правастатин) були виділені із культури пеніцилінових грибів та грибів Aspergillus terreus, у той же час - флувастатин, аторвастатин та розувастатин - синтетичні препарати. Відрізняються статини і за іншими властивостями: так, ловастатин і симвастатин - ліпофільні сполуки, правастатин і флувастатин - більшою мірою гідрофільні. Ловастатин і симвастатин надходять в організм у неактивній формі (prodrugs/проліки) і перетворюються в активні метаболіти в печінці. Суттєва перевага природних статинів полягає в тому, що активні форми препарату діють тільки в печінці і не досягають периферичних тканин, що знижує ризик серйозних побічних ефектів, таких як міопатія. Період напіввиведення природних статинів із плазми крові становить 0,5-3 год, що також важливо для зниження ризику небажаних явищ. Період напіввиведення синтетичного препарату аторвастатину (у вигляді активного метаболіту) становить 14 год. Статини метаболізуються в системі цитохромів, у тому числі Р₄₅₀, у зв'язку з чим лікарські препарати, що впливають на активність печінкових цитохромів, можуть значно змінювати їх властивості (біодоступність, тривалість дії тощо). Найвираженіший гіполіпідемічний ефект характерний для розувастатину.

Саме з цими механізмами багато дослідників пов'язують вищу клінічну ефективність статинів порівняно з іншими групами ліпідознижувальних препаратів. Нещодавно встановлено, що статини в низьких дозах зумовлюють неоангіогенез дрібних судин міокарда, чим поліпшують його перфузію.

Показання:первинна і вторинна профілактика атеросклерозу, гострий інфаркт міокарда з 1 дня захворювання, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, пересадка серця, нирок, шлуночкові аритмії, хвороба Альцгеймера, тромбоз глибоких вен, менопауза, остеопороз і профілактика переломів, зниження насичення холестерином жовчних каменів, розчинення холестеринових каменів.

Дозування:аторвастатин (ліпримар, аторіс, торвакард) – 10-80 мг, симвастатин (зокор, вазиліп) - 20-80 мг, флувастатин (лескол) - 20-80 мг, правастатин (ліпостат) – 20-40 мг, ловастатин (мевакор) - 20-80 мг, розувастатин (крестор) - 5-40 мг.

Препарати призначають ввечері 1 раз на добу (процес синтезу ХС відбувається вночі). Синтетичні препарати призначають незалежно від періоду доби.

Побічні дії –див. розділ 1.10.

Протипоказання: гостре або хронічне захворювання печінки.

Взаємодія.Статини у поєднанні з фібратами, циклоспорином, еритроміцином, вітаміном РР, протигрибковими засобами підвищують ризик міопатії. Комбінація статинів з пропранололом посилює їх побічні дії. Поєднання статинів з непрямими антикоагулянтами призводить до кровотеч.

Похідні фіброєвої кислоти (фібрати).До фібратів відносять клофібрат, гемфіброзил, безафібрат, ципрофібрат і фенофібрат. Із перечисленних препаратів клофібрат не застосовується із-за розвитку холелітіазу.

Механізмі дії.Фібрати здійснюють триггерний вплив на нуклеарні α-рецептори проліфераторів пероксисом (PPARα). Це підгрупа нуклеарних рецепторів, що контролюють різні клітинні функції, зокрема ліпідний метаболізм, окиснення жирних кислот, обмін глюкози, адипогенез і клітинну диференціацію. Активовані PPARoc регулюють генну експресію синтезу апоА-1, транспортного протеїну, беруть участь в апоА-1-залежному процесі видалення холестерину. Крім того, PPARoc впливають на атерогенез на рівні судинної стінки. Фібрати підвищують катаболізм ліпідних часток, збагачених ТГ за рахунок активації ензиму протеїнліпази, що, у свою чергу, каталізує гідроліз хіломікронів і ЛПДНЩ. У результаті лікування фібратами збільшується фібринолітична активність крові, зменшується вміст фібриногену й агрегація тромбоцитів.

Фармакокінетика.Фібрати добре абсорбуються в ШКТ, володіють високою біодоступністю, що не залежить від прийому їжі. Виведення препаратів відбувається головним чином через нирки.

Покази.Фібрати, як правило, призначають у випадках дисліпідемії з підвищенням рівня ТГ і зниженням ЛПВЩ.

Дозування:гемфіброзил призначають по 600 мг 2 рази на добу, безафібрат - по 200 мг 2-3 рази на добу, фенофібрат - по 200 мг 1 раз на добу, ципрофібрат (ліпанор) - по 100 мг 1-2 рази на добу, фенофібрат (ліпантил) - 200 мг 1 раз на добу. Фібрати приймають зранку під час їжі (утворення ліпопротеїнів, які багаті ТГ відбувається в ранкові години).

Побічні дії– див. розділ 1.10.

Протипоказання: тяжке захворювання нирок та печінки.

Взаємодія.Ймовірний ризик розвитку міопатій підвищується у випадку комбінації фібратів з іншими ліподознижуючими препаратами, особливо статинами. Фібрати потенціюють дію варфарину.

Нікотинова кислота (ніацин) є вітаміном групи В, однак дози, що використовуються для корекції ліпідних порушень, набагато перевищують природну потребу організму власне у вітаміні. Нікотинова кислота виявляє позитивну дію практично при всіх порушеннях ліпідного обміну, за винятком дисліпідемій І типу за Фрідеріксоном (підвищення кількості хіломікронів).

Механізм дії.Пригнічує синтез ЛПДНЩ в печінці, що в свою чергу знижує утворення ЛПНЩ. Нікотинова кислота знижує рівень ТГ і менше загального ХС, підвищує рівень ЛПВЩ, активує систему фібринолізу.

Фармакокінетика.Нікотинова кислота добре всмоктується в ШКТ. У печінці вона перетворюється в фармакологічно активний метаболіт нікотинамід, а потім – в неактивний метилнікотинамід. Екскреція препарату відбувається в основному нирками.

Дозування.Дози нікотинової кислоти для забезпечення добової вітамінної потреби становлять 1-5 мг на день. Для впливу на ХС ЛПНЩ необхідна доза 2-6 г на день. Для попередження побічних ефектів лікування нікотиновою кислотою розпочинають з 50 мг (1 таблетка) під час прийому їжі, спочатку 1 раз на добу ввечері. Потім 50 мг 2 рази на добу, а в подальшому – 3 рази на добу. Препарат пролонгованої дії (ендурацин) практично не дає побічних ефектів. Ендурацин призначається по 1 таблетці 1 раз на добу після їжі, потім по 2 таблетки в день другий тиждень, з третого тижня – по 3 табл в день.

Побічні дії– див. розділ 1.10

Протипоказання:виразкова хвороба шлунка і дванадцятиперстної кишки в стадії загострення, захворювання печінки, цукровий діабет, метаболічний синдром, подагра, вагітність і лактація.

Взаємодія.Комбінація нікотинової кислоти з аспірином, що має протилежну, антипростагландинову дію, допомагає усунути або істотно зменшити вираженість побічних реакцій. Ризик розвитку міопатії зростає при призначенні препарату у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази і фібратами. Нікотинова кислота може потенціювати дію гіпотензивних препаратів.

Омега-3-гліцериди.Поліненасичені жирні кислоти класу омега-3 - ейкозапентаєнова і докозагексаєнова - незамінимі (ессенціальні) жирні кислоти. Дефіцит надходження в організм людини омега–3 ПНЖК є однією із причин розвитку атеросклерозу й пов'язаних з ним захворювань.

Фармакодинаміка. Омега-3-гліцериди проявляють гіполіпідемічну дію (знижують рівень загального ХС, ТГ і ЛПДНЩ, дещо підвищують вміст ЛПВП). Крім того, омега-3-гліцериди володіють протизапальним, антитромботичним, мембраностабілізуючим, гіпотензивним ефектами, здатні регулювати тонус судин.

Фармакокінетика.Під час і після всмоктування жирних кислот омега-3 є 3 головні шляхи їхнього метаболізму:

- жирні кислоти спочатку поступають в печінку, де вони включаються до складу різних категорій ліпопротеїдів і направляються до периферійних запасів ліпідів;

- фосфоліпіди клітинних мембран замінюються фосфоліпідами ліпопротеїдів, після чого жирні кислоти виступають як попередники різних ейкозаноїдів (біологічно активних речовин – тканинних гормонів): простациклінів, простагландинів, лейкотрієнів і тромбоксанів;

- більшість жирних кислот окислюється з метою забезпечення енергетичних потреб.

Показаннямидо використанняомега-3-гліцеридів є профілактика й комплексна терапія наступних патологічних станів: дисліпопротеїнемія, гіпертонічна хвороба, цукровий діабет, системні захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчук, ювенільний ревматоїдний артрит), атопічний дерматит, бронхіальна астма, виразкова хвороба, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, гломерулонефрит, хронічна ниркова недостатність, синдром гіперактивності й гіперзбудливості.

Розроблені й присутні на ринку у великій кількості препарти риб’ячого жиру і біологічно активні додатки до їжі (полієн, ейконол, ейфітол, тиквейнол, посейдонол). Однак всі вони містять омега-3 гліцериди в мінімальній дозі, недостатній для досягнення лікувального ефекту, а крім того, в їх склад входять інші жирні кислот, шкідливі для організму. Препарати, що містять омега-3 ПНЖК: вітрум Кардіо Омега-3 випускається у вигляді капсул по 1000 мг.

Необхідно також пам'ятати, що через участь ПНЖК у процесах перекисного окислювання ліпідів їх бажано приймати одночасно з антиоксидантами (токоферол).

Побічна дія. При тривалій терапії препаратами можлива діарея і шлунково-кишкові кровотечі.

Читайте також:

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
Фармакологічні особливості діуретиків	\|	Клінічна фармакологія фібринолітиків, антикоагулянтів, антиагрегантів

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.005 сек.