Сучасні уявлення про етіопатогенез РТК

Проведені на даний час епідеміологічні та молекулярно-генетичні дослідження дозволили встановити ряд етіопатогенетичних чинників виникнення КРР, серед яких найбільш суттєву роль відіграють особливості харчування та спадково-генетичні фактори.

Розглядаються 3 гіпотези про вирішальне значення особливостей живлення - рафіновані вуглеводи і РТК, тваринні жири і РТК, споживання м'яса і РТК.

Так, ще на початку 70-х роківBurkitt сформулював концепцію, згідно з якою дієта, багата клітковинною, приводить до швидкого транзиту калу по кишечнику і зменшує експозицію потенційних канцерогенів на слизовій. В умовах сповільненого пасажу по кишечнику створюються кращі умови для індукції РТК. Рафінування муки, круп, цукру приводить до зменшення маси, що не всмоктується. При цьому змінюється флора кишечника, яка продукує канцерогенні речовини,

Hill, що особливо глибоко займається вивченням ролі харчування та мікрофлори в етіології РТК при дослідженні калу груп населення з різним ризиком виникнення РТК в Африці, Європі, США, Азії робить наступні висновки: концентрація стеролів, жовчних кислот та ступінь їх деградації у американців та західноєвропейців вищі, ніж в інших країнах, флора містить велику кількість анаеробів. Співвідношення анаеробів до аеробів в калі в зонах з високою частотою РТК коливається від 2,1 до 2,7, в країнах з рідкою захворюваністю - від 0,5 до 1,5. Цікаво, що у тварин, позбавлених мікроорганізмів, набагато важче індукувати РТК при введенні ним через рот канцерогенів.

Анаеробні бактерії метаболізують стероїди, солі жовчних кислот значно інтенсивніше аеробних мікробів. Особливе значення придається анаеробу - clostridium paraputrificum, який руйнує стероїдні структури з утворенням хімічних канцерогенів. Цей мікроб переважає в кишковій флорі груп ризику на РТК. Навпаки, деяке протективне значення має більше споживання овочів, калію і кальцію. Збільшують ризик розвитку раку прямої кишки солі натрію. На досить великих когортах хворих РТК (3500 чоловік) і контрольній групі (7000 чоловік) показана слаба протективна дія споживання кави. Пояснюють це зниженням секреції жовчі. Значення підвищеного чаювання в збільшенні або зменшенні захворюваності РТК не доведене.

Є роботи, що показують збільшення ризику виникнення РТК у робочих пивзаводів, а також у споживаючих різні види алкогольних напоїв в непомірних кількостях. В роботах останніх років звернуто особливу увагу на канцерогенну роль різних консервантів та стабілізаторів у продуктах харчування.

Резюмуючи ж інформацію про роль харчування в етіології РТК можна уявити собі таку послідовність подій: підвищене споживання тваринних жирів і білків впливає на композицію кишкової флори, відбувається зміна сапрофітної колібацилярної на гнилісну, остання інтенсивно руйнує стероїди, жовчні кислоти, утворюючи при цьому канцерогенні або коканцерогенні з'єднання, а рафіновані вуглеводи, знижений вміст рослинної клітковини створюють кращі умови для контактів канцерогенних агентів зі слизовою кишечника, сповільнюючи пасаж калу.

Досягнення останніх років в галузі молекулярної генетики дозволили пролити світло на механізми розвитку РТК.

У близько 6% випадків РТК носить характер спадкового, при цьому виділяють два різновиди: рак, що виникає із спадкових аденоматозних і гамартомних поліпів та сімейний неполіпозний РТК.

Сімейний аденоматозний поліпозхарактеризується появою у віці приблизно 25 років сотень і тисяч дрібних поліпів по всьому товстому кишечнику, які до 35-ти річного віку малігнізуються. Синдроми Туркота і Гарднеране мають суттєвих клінічних відмінностей з вищеописаною картиною сімейного аденоматозного поліпозу. Відмінності лише в тому, що при синдромі Туркота крім змін з боку товстого кишечника можуть бути ще пухлини мозку, а при синдромі Гарднера - пухлини щитовидної залози, наднирників, печінки, жовчних протоків, десмоїди. Ризик злоякісної трансформації у таких хворих досягає 100%. Ген, відповідальний за це захворювання, ідентифікований в довгому плечі 5-ої хромосоми, він отримав назву - ген аденоматозного поліпозу ободової кишки, АРС (adenomatous poliposis coli).

До спадкових гамартомних поліпозів відносять синдром Пейтца-Турена-Єгерса, який проявляється одночасним ураженням кишечника та порушенням пігментації шкіри, ювенільний поліпоз, який характеризується появою схильних до малігнізації поліпів у дитячому віці.

Середнеполіпозного сімейного РТК, який ще носить назву синдром Лінча, виділяють 2 різновиди: тип "а"- рак виникає тільки в товстій кишці і тип "в"- одночасно можуть виникнути пухлини в ендометрії, або в шлунку, мозку, молочній залозі чи сечостатевій системі. У 70% цих хворих виявляються мутації MMR (mismatch repair) генів - hMSH2 і hMLH1, які в нормі кодують розпізнавання мікросателітарних похибок в двоспіральній ДНК та ресинтез її нормальної нитки і розташовані у короткому плечі 2-ї та 3-ї хромосом.

До найбільших досягнень фундаментальної науки в області, що розглядається, потрібно віднести ідентифікацію генетичних змін при спорадичному (не спадковому) раці товстої кишки, яка дала можливість приступити до розробки генної терапії цього захворювання в багатьох онкологічних центрах і науково-дослідних лабораторіях найбільших фармацевтичних компаній.

Уперше модель колоректального канцерогенезу була представлена в літературі Vogelstein et al. в 1988 році. У подальшому ця модель зазнала уточнень і зараз визнається, що вона правильно акумулює генетичні зміни і спірно описує послідовність цих змін. Модель колоректального канцерогенезу представлена нижче.

Ген АРС (аденоматозного поліпозу кишки) розташований в довгому плечі 5 хромосоми, він відповідальний за розвиток тисяч аденом у хворих сімейним поліпозом). Мутація цього гена у майбутніх хворих спорадичним неспадковим РТК веде до гіперпроліферації нормального епітелію - це початок РТК. Цитогенетичним вираженням мутації цього гена є втрата алелі в 5-ій хромосомі.

Утворення ранніх аденом - другий етап в розвитку РТК, який пов'язують з мутованим колоректальним раковим геном (МСС) і метилюванням ДНК. Ген МСС розташований теж у 5 хромосомі, він грає важливу роль в передачі сигнальної трансдукції. Метилювання ДНК необхідне для регуляції експресії генів і важливе для метаболізму цитозин нуклеотидів. У ДНК клітин аденом міститься менше метильних груп, ніж в клітинах нормальної слизової. Гіпометилювання згідно сучасних уявлень доповнює клітинну генетичну нестабільність.

Перехід ранніх аденом в проміжні зумовлений генами ras. Трансформуючі гени сімейства ras розташовані в короткому плечі 12 хромосоми (К-ras) і 1–шій хромосомі (М-ras). Мутації цих генів виявляються у 45-50% хворих РТК. При аденомі розміром менше за 1 см мутації гена зустрічаються у 10% хворих, при розмірах більше за 1 см - у 50%. Мутації характеризуються підміною амінокислот в 12,13 і 61 позиціях структури гена, що приводить до розладів трансдукції. Ras гени пов'язані з внутрішньою поверхнею клітинної мембрани і гідролізом нуклеотидів гуаніну (перетворенням трифосфатів у дифосфати).

Втрата алелі в 18 хромосомі відмічається у 70% хворих РТК і 50% хворих з пізніми аденомами. Втрачена алель звичайно містить ген DCC (D від слова deleted - втрачений, CC - рак ободової кишки). DCC - це супресорний ген, білок якого поверхневий глікопротеїн, відповідальний за процеси клітинної адгезії. Зниження експресії гена DCC веде до розсіювання пухлинних клітин. DCC визначається при ракові без метастазів, і його експресії немає при метастатичних формах.

Мутаціями гена Р-53 пояснюються делеції в 17 хромосомі. Амінокислотні підміни внаслідок мутації спостерігаються в 5-8 позиціях структури гена. Супресорний ген Р-53 гальмує клітинну прогресію і трансформацію.

Таким чином, при РТК встановлена чітка концепція причини його виникнення, як наслідку дії вторинних ендогенних канцерогенів на фоні генетичної предиспозиції.

Читайте також:

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
Особливості будови та функції товстого кишечника	\|	Класифікація РТК

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.006 сек.