МАРК РЕГНЕРУС ДОСЛІДЖЕННЯ: Наскільки відрізняються діти, які виросли в одностатевих союзах
РЕЗОЛЮЦІЯ: Громадського обговорення навчальної програми статевого виховання ЧОМУ ФОНД ОЛЕНИ ПІНЧУК І МОЗ УКРАЇНИ ПРОПАГУЮТЬ "СЕКСУАЛЬНІ УРОКИ" ЕКЗИСТЕНЦІЙНО-ПСИХОЛОГІЧНІ ОСНОВИ ПОРУШЕННЯ СТАТЕВОЇ ІДЕНТИЧНОСТІ ПІДЛІТКІВ Батьківський, громадянський рух в Україні закликає МОН зупинити тотальну сексуалізацію дітей і підлітків Відкрите звернення Міністру освіти й науки України - Гриневич Лілії Михайлівні Представництво українського жіноцтва в ООН: низький рівень культури спілкування в соціальних мережах Гендерна антидискримінаційна експертиза може зробити нас моральними рабами ЛІВИЙ МАРКСИЗМ У НОВИХ ПІДРУЧНИКАХ ДЛЯ ШКОЛЯРІВ ВІДКРИТА ЗАЯВА на підтримку позиції Ганни Турчинової та права кожної людини на свободу думки, світогляду та вираження поглядів Контакти
Тлумачний словник |
|
|||||||
Білок р53 як чинник транскрипціїСеред великого кількості вже відкритих чинників транскрипцій найбільш відомий, мабуть, білок р53. Це пояснюється тим, що він контролює виключно важливі клітинні процеси і, завдяки цьому, залучений у велику кількість різних регуляторних ланцюгів. а) Функціональна роль. Білок р53 (чи його ген) активується у відповідь на різноманітні ушкодження клітинної структури : - нерепаровані розриви і інші ушкодження ДНК - порушення розбіжності хромосом в мітозі - руйнування мікротрубочок і т. д. Сам же білок р53 регулює активність, принаймні, трьох груп генів : 1) активує гени (Р21, GADD45 та ін.), що відповідають за зупинку клітинного поділу; 2) активує гени (ВАХ, KILLER/DR5, PIG та ін.), які запускають апоптоз - процес, що призводить, шляхом активації спеціальних ферментів, до загибелі клітини; а також репресує гени (BCL2, RELA), стримуючі апоптоз. 3) активує гени (ТSР1, ВАІ1 та ін.), що гальмують ангіогенез (утворення нових судин).
У результаті через посередництво білку р53 клітина у відповідь на ушкодження своєї структури · або затримується на тій або іншій стадії мітотичного циклу і виправляє ці ушкодження; · або (при неможливості виправлень) взагалі зупиняє поділ і вступає в процес клітинного старіння (фаза III по Хейфлику); · або (при потенційній небезпеці пошкодженої клітини для її оточення) здійснює апоптоз, тобто, попросту кажучи, самогубство. Зокрема, апоптозу, окрім інших, піддаються і клітини, в яких сталася пухлинна трансформація. В зв'язку з цим зрозуміло, чому одночасно гальмується ангіогенез: це ще один спосіб обмеження пухлинного зростання. Тому білок р53 - один з найбільш важливих опухолевих супресорів. У більшості ж пухлин, що розвиваються, функції білку р53 опиняються в тому або іншому відношенні порушеними. Така загальна біологічна роль білку р53. Розглянемо деякі пов'язані з ним питання детальніше. б) Структура білку р53. Білок р53 не входить ні в одну з тих родин ДНК-зв’язуючих білків, які були описані в вище. У його молекулі - 392 амінокислотні залишки, що утворюють шість різних за розміром і функціями доменів (див.мал.). Центральний і найбільший домен (що включає близько 200 залишків) відповідає за впізнавання енхансерів генів-мішеней і зв'язування з ними. А найперший від N-конца (N-кінцевої) домен бере участь у взаємодії із загальними чинниками транскрипції, тобто з комплексом TFIID. Іншими словами, саме два названі домени забезпечують правильне зв'язування білку р53 з його основними партнерами. Але це зв'язування знаходиться під контролем багаточисленних чинників. Так, в тому ж N-домені є локус зв'язування з білком-інгібітором Mdm2, який блокує взаємодію з комуплексом TFIID. І тут же присутні залишки серина і треоніна, які можуть фосфорилювати спеціальними протеінкіназами (ДНК протеінкіназою, білком ATM та ін.). Ці кинази активуються при ушкодженнях ДНК і інших структур клітини. Їх дія на N-домен, а також, мабуть, на сам інгібітор Mdm2 вивільняє цей домен з-під блокуючого впливу: він набуває здатності взаємодіяти з комплексом TFIID. Взаємодія центрального домена з енхансером теж знаходиться під контролем, який знову здійснюється шляхом модифікації. Але безпосереднім об'єктом модифікації є не центральний, а С-кінцевий (він же лужний) домен. Причому сама модифікація є різноманітнішою: це не лише фосфорилювання, але також ацетилювання і глікозілювання (що також здійснюється спеціальними ферментами). Якщо С-кінцевий домен не модифікований, центральний домен не здатний взаємодіяти з ДНК-мішенню. Модифікація ж С-домена не лише надає білку р53 таку здатність, але і впливає на його специфічність. Річ у тому, що р53-залежні енхансери (що відносяться до різних генів) дещо відрізняються послідовністю нуклеотидних пар. І від виду модифікації С-домена залежить, з якими конкретно енхансерами зв'язуватиметься білок р53, а з якими - ні. Таким чином, за допомогою модифікації двох кінцевих (N- і С -) доменів білок р53 отримує (від дуже численних "джерел") інформацію про стан клітини, переробляє її шляхом зміни своєї конфігурації і належним чином реагує як чинник транскрипції певних генів. С-кінцевий домен виконує ще одну функцію. Як відмілось вище, деякі гени (ВСL2, RЕLА) білком р53 не активуються, а репресуються. Ця дія, як вважають, здійснюєтьсяся С-доменом. При цьому останній (замість N-домена) зв'язується з комплексом TFIID і пригнічує його активність. Досить важлива функція і інших частин білку р53. Так, в клітині його молекули утворюються один з одним тетрамерні комплекси: це звичайний стан білку незалежно від рівня його активності. За утворення ж комплексів відповідає α-спіральний домен, що є попередником С-кінцевому домену. У мономірному стані білок р53 не здатний до активації. Між центральним і α-спиральним доменами знаходиться функціонально важлива лінкерна (єднальна) ділянка. Вважають, що він потрібний для проникнення новосинтезованного білку р53 з цитоплазми в ядро. Нарешті, між N- кінцевим і центральним доменами розташовані ще дві невеликі домени, один з яких багатий на залишок проліну. Обоє вони беруть участь в активації тих або інших мішеней. Таким чином, структура білку р53 дуже складна, що цілком відповідає його украй важливій функціональній ролі. в) Обмін білку р53. У клітинах білок р53 постійно синтезується і так же постійно руйнується. Тому в клітинах більшості тканин середня тривалість життя молекул білку і їх стаціонарна концентрація виявляються дуже низькими. Але при стресах і ушкодженнях клітини швидкість деградації білку р53 сповільнюється, що призводить до збільшення його концентрації. Іншими словами, використовуються два способи включення білку р53 в "роботу": - підвищення його вмісту (шляхом зниження швидкості розпаду) - підвищення активності (шляхом модифікації). Відмітимо: у разі переважної більшості інших білків збільшення концентрації досягається іншим способом - шляхом активації гена і, отже, швидкості синтезу білку. Ген р53, як ми бачимо, досить активно функціонує практично завжди. Відомі лише одиничні ситуації істотної його активації в порівнянні із звичайним рівнем. Це ранній ембріогенез, а також розвиток ембріональної тератокарціноми. Читайте також:
|
||||||||
|