Теорія канцерогенезу на основі експресії онкогенів

Теорії канцерогенезу

Пухлинні процеси відносяться до групи поліетіологічних захворюваннь, тобто немає одного основного чинника, який би сприяв розвитку пухлини, а відбувається при поєднанні множинних умов і факторів, в тому числі має значення спадкова схильність або природна резистентність.

Генетиками виведені лінії тварин - нуллери, що ніколи не захворюють раком.

Модель ракового захворювання сажотрусів (Англія) була відтворена японськими ученими, які протягом року втирали у вухо кролика сажу і одержали спочатку доброякісну (папілому), а потім і злоякісну пухлину, під дією канцерогенних речовин сажі. У Індії рак шкіри спостерігається у носильників чанів з гарячим вугіллям, у північних народів спостерігається вища частота захворюваності раком стравоходу у зв'язку з вживанням дуже гарячої їжі: гарячої риби. У курців сприяють розвитку раку легенів наступні чинники - висока температура, яка створюється при курінні, хронічні бронхіти, що викликають активну проліферацію, і в тютюні містяться метилхолантрени - сильні канцерогени. У моряків професійним захворюванням є рак шкіри, який викликає дія вітру, води, ультрафіолетового випромінювання сонця, у рентгенологів підвищена частота лейкозу.

Контакт організму з канцерогенами не обов’язково призводить до канцерогенезу.

Основні теорії канцерогенезу базуються на трьох основних причинах (етіологічних групах):

канцерогенні речовини:

· екзогенні канцерогени - знаходяться в зовнішньому середовищі: бензпірени, фенатрени, поліциклічні вуглеводні, аміноазосполуки, анілінові барвники, ароматичні сполуки, азбест, бойові отруйні речовини тощо;

· ендогенні канцерогени - в організмі виконують певну корисну функцію, але за деяких умов здатні викликати рак: стероїдні гормони (особливо естрогени), холестерин, вітамін Д, продукти перетворення триптофану (іноді при введенні глюкози чи навіть дистильованої води за певних умов);

фізичні фактори - механічні, температурні, променеві, звукові подразнення;

· біологічні фактори - віруси.

90% всіх форм раку у людини - результат дії факторів навколишнього середовища: хімічних речовин, вірусів і фізичних агентів.

Серед лідерів, перш за все, канцерогени. Під впливом канцерогенних факторів і відбувається бласттрансформація (злоякісне переродження) клітини. Цей процес постійний, вважається, що за добу в організмі може утворюватися від тисячі до ста тисяч ракових (по суті - мутованих) клітин. Частина - трансформується назад в нормальні. Проте, більшість – знищуються організмом як чужорідні. Виділяють навіть особливий вид імунітету - протипухлинний.

Для кожної групи канцерогенів виявлені свої метаболічні шляхи перетворень. Для хімічного та фізичного канцерогенезу порогових концентрацій немає і визначити їх неможливо через величезну кількість хімічних та променевих канцерогенів у довкіллі. Майже всі хімічні канцерогени вимагають ферментативної активації в клітинах з подальшою їх ультимацією до пошкодження мембранних клітинних структур (зовнішньої, лізосомної та епісомної мембран, ретикулуму, мітохондрій, апарату Гольджі) та власне геному клітини.

Вплив канцерогенних речовин здійснюється за прямою та метаболічною дією на організм:

· прямі органотропні канцерогени, які діють безпосередньо на орган, на нуклеодитну послідовність генів;

· метаболічні канцерогени, які під дією ферментних систем пертворюються на токсичні, мутагенні та канцерогенні метаболіти.

Хімічний канцерогенез має декілька стадій перетворення (малігнізації) клітин, починаючи від точкових мутацій (пошкодження одного нуклеотиду), делітації (вирив нуклеотиду) до генних мутацій (пошкодження генів).

· На першій стадії відбуваються незворотні зрушення генотипу нормальної клітини (генні мутації, хромосомні аберації - різні перебудови генетичного матеріалу) і клітина стає схильною до трансформації. Це латентний (прихований) рак. В такому стані клітина може й залишитися, може і загинути, не переходячи в ракову.

· На другій фазі клітина набуває, відповідного до зміненого генотипу, нового фенотипу трансформованої клітини (фенотип - це ніби “зовнішня реалізація” внутрішнього, закладеного генотипу), розвиток фенотипу залежить від факторів навколишьнього середовища, в даному випадку середовища організму, де можуть довго діяти канцерогенні фактори.

Одним з основних підтверджень вірусного канцерогенезу є щеплення неклітинного фільтрату з вірусом хворої пухлиною тварини здоровій, яка захворювала. Від хворих курей прищеплювали здоровим курам лейкоз, вдалося викликати лейкоз майже у 100% курей. Описано понад 20 різних вірусів, які здатні викликати майже у всіх експериментальних тварин різні форми пухлинного процесу. Була відкрита передача вірусів, що викликають рак, через молоко. Потомство низькоракових мишей підсаджували до високоракової самки. (Низькоракові лінії не давали спонтанного захворювання раком, високоракові майже в 100% випадків захворювали раком), так був відкритий фактор молока вірусної природи, був відкритий вірус, що викликає захворювання і у людини - вірус Епштейна-Барра (викликає лімфому).

Два останні десятиліття характеризувалися відкриттями онкогенів, пухлинних супресорів і мутаційних генів, з чим пов'язаний значний прогрес в розумінні механізмів канцерогенезу. Риси початкової стадії канцерогенезу (ініціації), її залежність від пошкодження ДНК і безповоротність процесу, пов’язані з мутацією або природженими генетичними змінами в тих або інших критичних генах клітини-мішені, ідентифікація потенційних генів-мішеней прзивела до онкогенів. Виявилось, що ретровіруси, що викликають швидкий розвиток пухлини, є носіями копій мутованих нормальних клітинних генів. Ці гени, внесені ретровірусами і необхідні для клонування пухлинних клітин були названі онкогенами, а їх неактивні аналоги нормальних клітин називають протоонкогенами. Будь-яка жива клітина на Землі містить в собі протоонкогени (особливі поліпептидні субстанції), які за тих або інших умов переходять в активну форму - онкогени.

Онкогени - це гени, які сприяють розвитку пухлинного процесу. Онкогени були відкриті у вірусах (вірусні онкогени), і аналогічні їм відкриті в клітинах (клітинні онкогени). Онкогени - це структурні гени, кодуючі білки. У нормі вони неактивні репресовані, тому їх називають протоонкогени. За певних умов відбувається активація або експресія онкогенів, синтезуються онкобілки, які здійснюють процес перетворення нормальної клітини в пухлинну (малігнизація). Позначаються онкогени буквою Р, далі йде назва гена, скажемо ras і цифра -молекулярна маса білка в мікродальтонах (наприклад Рras21). Не дивлячись на ідентифікацію більше 20 таких онкоген/протоонкогенних пар, ці гени складають лише декілька сімейств, що відіграють критичну роль в регуляції клітинної відповіді на зовнішні сигнали. Сімейства онкогенів включають кодовані поліпептидні фактори росту, їх рецептори і ензими, які модифікують активність протеїнів шляхом фосфорилювання і копіювання інших клітинних генів.

Факторів, сприяючих переходу протоонкогена в активну форму велика кількість. Традиційно серед причин виникнення злоякісних новоутворень виділяють екзогенні (зовнішні) і ендогенні (внутрішні).

Онкогенний канцерогенез - сучасна концепція онкогенів, що пояснюють патогенез раку, включає:

мутаційну теорію канцерогенезу;
епігеномну теорію канцерогенезу;
вірусну теорію канцерогенезу.

Мутаційна теорія канцерогенезу, яка пояснює розвиток пухлинного процесу як наслідок мутації, викликаної канцерогенними речовинами, котрі викликають мутаційний процес - змінюється геном, змінюється структура клітин, йде малігнізація.

Епігеномна теорія канцерогенезу, за якої спадкові структури не змінені, порушується функція геному. У основі епігеномного механізму лежить депресія в нормі неактивних генів і депресія активних генів. Основою пухлинного процесу по цій теорії є депресія давніх генів.

Вірусна теорія канцерогенезу, вважає, що віруси тривало можуть перебувати в клітинах, знаходячись в латентному стані, а під дією канцерогенів та фізичних факторів відбувається їх активація. Вірус вбудовується в клітинний геном, вносячи додаткову інформацію в клітину, викликаючи порушення геному та життєдіяльності клітини.

Теорія послідовної акумуляції.

В даний час загальноприйнятою концепцією розвитку онкозахворювання є мутаційно-генетична. Тобто вважається, що в основі утворення злоякісної клітини лежать зміни її генома. Нормальній клітині необхідно пройти цілу тривалу еволюцію, в ході якої відбуваються генетичні зміни і відбір клонів клітин з необхідними ознаками. Багатостадійність пухлинної еволюції пояснюється тим, що процес переродження звичайної клітини зачіпає суму генів, продукти яких знаходяться в стані кооперативної взаємодії. Отже, тільки сукупність змін генома може забезпечити формування центру злоякісного росту, розвиток злоякісного новоутворення і формування пухлини, що клінічно виявляється

Регуляторний механізм внутрішнього середовища працює на субклітинному, клітинному, тканинному, органному рівнях. Для збереження клітинного гомеостазу необхідні гени для регуляції

Імунний нагляд в організмівикликаєтьсявідмінністю генетичного апарату злоякісних (малігнізованих) клітин від нормальних: гуморальні (гормональні) чи клітинні (метаболічні) реакції реагують на появу онкогенів.

· Гени-регулятори параметрів та механізмів експресії.

· Протоокогени.

· Онкогени (активні протонкогени) та онкобілки (реакції з клітинними мембранами, ядерними білками, ініціювання автономного ділення клітин)

· Антионкогени (викликають біохімічні імунні реакції).

Читайте також:

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
Канцерогени	\|	Вплив екології на онкозахворювання

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.005 сек.