Лекція 4. Антитіла, їх будова і властивості.

Антитіла виконують ряд функцій, спрямованих на елімінацію АГ, як то: розпізнають і зв’язують АГ, допомагають у його презентації макрофагам і лімфоцитам, зумовлюють ушкодження мастоцитів, активують систему комплементу і т. д.

Але основними на сьогодні є 3 функції. Перший і власне прямий шлях, за яким антитіла можуть працювати в системі захисту проти патогенів та їх продуктів - це зв’язування останніх і таким чином блокування їх доступу до клітин, які вони можуть інфікувати чи зруйнувати (ліва панель на рис.1.26). Цей процес отримав назву нейтралізація (1 функція), є важливим в антивірусному захисті, попереджаючи проникнення вірусів у клітину і їх подальшу реплікацію, а також відіграє певну роль в захисті проти бактеріальних токсинів. Незв’язані токсини можуть реагувати з рецепторами на клітині – хазяїні, в той час як комплекс токсин-антитіло не має можливості утворити такий зв’язок. На останньому етапі комплекс антиген – антитіло кінець кінцем видаляється і деградує з залученням системи макрофагів.

Ряд бактерій ухиляються від системи природного імунітету, тому що можуть мати таку характерну зовнішню оболонку (S-білковий шар+клітинна стінка+ бактеріальна цитоплазматична мембрана), яка не розпізнається образ – розпізнаючими (pattern recognition receptors) рецепторами фагоцитів. Однак антигени оболонки можуть розпізнаватись антитілами, а фагоцити, в свою чергу, містять рецептори, які зв’язують ці антитіла, що потім приводить до руйнації бактеріальної клітини шляхом фагоцитозу (середня панель на рис. 1.26). Прикріплення антитіл до поверхні патогенів чи чужорідних часточок з подальшою їх елімінацією отримало назву опсонізація (2 функція).

І третя функція антитіл – активація комплементу. Комплемент в першу чергу є частиною системи природного імунітету, хоча на правій панелі рис.1.26 - активація системи комплементу за класичним шляхом, при якій відбувається зв'язування імунних комплексів [АГ-АТ] з ферментним комплексом С1 системи комплементу, що фактично поєднує систему природного (комплемент) і набутого (антитіла).

Тому і назва « комплемент» походить від підсилення (доповнення) =complement активності антитіл.

До функцій антитіл як частини В-клітинного рецептора належать: а) пряма активація В-клітин при взаємодії з деякими бактеріальними антигенами, б) представлення антигенів в комплексі з молекулами МНС II системі Т-клітинного імунітету. (Рис. 6.9; 9.4).

Природу антитіл було визначено тільки в середині XX століття. У 1937-1939 році Ян Тізеліус і Кабот провeли електрофорез білків сироватки крові та визначили, що вони поділяються на альбуміни та альфа1-, альфа2-, бета- та гамма - глобуліни. Гамма - глобуліни виявились найменш рухливими в електричному полі і залишались майже на старті. Після імунізації тварини зростав пік гамма-глобулінів в її сироватці, а після виснаження імунної сироватки антигеном він знову знижувався до рівня інтактних тварин (рис.). Отже, антитіла - це гамма - глобуліни. Щоб підкреслити роль антитіл в імунних реакціях, їх стали називати імуноглобулінами.

Перші ж дані, що характеризували антитіла, було представлено в роботах Еміля фон Беринга і Кітазато, які в 1890 р. продемонстрували, що сироватка від мишей, які попередньо були імунізовані токсином правцю, при введенні інтактним тваринам захищає останніх від загибелі при дії смертельної дози токсину. Таким чином, утворений в результаті імунізації сироватковий фактор –антитоксин, - був першим відкритим вченими антитілом.

Вивченню структури антитіл сприяло використання так званих мієломних імуноглобулінів. Було встановлено, що у хворих з пухлинами лімфатичної системи (мієломи- злоякісні захворювання, при яких вибірково розмножуються В лімфоцити однієї специфічності, утворюючи клон, приклад: пухлина кісткового мозку- множинна мієлома) накопичується велика кількість абсолютно однакових моноклональних антитіл (до 70 мг/мл сироватки) чи їх фрагментів. Так, білки Бенс - Джонса, які секретуються у сечу хворих на множинну мієлому- це легкі ланцюги імуноглобулінів.

В 1972 році Едельман і Портер отримали Нобелівську премію за вивчення структури антитіл.

Сьогодні можна дати таке визначення антитіла (імуноглобуліну ) - це продуковані В-лімфоцитами глікопротеїни гамма-глобулінової фракції плазми крові вищих тварин і людини, які здатні специфічно взаємодіяти з антигеном.

Нагадаю, що структурна організація білків (за Шульцем Г., Ширмером Р.) складається з 6 рівнів.

Первинна структура – пептидний зв’язок.

Вторинна структура- 1- α-спіраль; β - структура; 2- водневі зв'язки.

Супер(над)вторинна - “цинковий палець” = Zinc Finger Motifs; спіраль-поворот-спіраль; “Лейцинова застібка” = Leucine Zipper і т.д.

Доменна організація – виокремлені функційні області (часто це - ділянка поліпептидного ланцюга, яка в процесі формування просторової структури незалежно від інших частин ланцюга, набула глобулярної конформації).

Третинна структура - водневі, іонні, гідрофобні, ковалентні (дисульфідні) та Ван-дер-Ваальсові взаємодії.

Четвертинна структура. Є ряд білків, до складу яких входять 2 та більше поліпептидних ланцюга, що після формування їх третинної структури можуть об’єднуватись з залученням гідрофобних, іонних та водневих зв’язків. Окремі поліпептидні ланцюги в цих білках - протомери, чи субодиниці, а їх взаємне розташування в просторі - четвертинна структура білка. Таким чином до складу олігомерного білка входять декілька протомерів.

Молекула антитіла складається із двох типів поліпептидних ланцюгів: важких (Н) і легких (L) (слайд 6). Первинна структура- важкий ланцюг складається із 440-450 амінокислотних залишків (μ–ланцюг та ε мають на 100 залишків більше) і має молекулярну масу близько 50 кДа, а легкий ланцюг складається із 220-230 амінокислотних залишків і має молекулярну масу близько 25 кДа.

Вторинна структура імуноглобулінів - переважно антипаралельна β -складка, спіралізованих ділянок майже немає (слайд 7). Доменна організація - гнучкість фрагментів відносно осі молекули та специфічна будова центру, що зв'язує антиген (слайд 8). У третинній структурі - типовий рівень організації. Четвертинна структура -антитіла – білки, до складу яких входять 4 поліпептидні ланцюги, 2 з яких є ідентичними важкими (Н), 2 – ідентичними легкими (L) ланцюгами. Ланцюги з'єднані між собою міжланцюговими дисульфідними зв'язками (Н-Н та Н- L). (Слайд 6,7,8,9).

Важкі ланцюги поділяють на класи: α, μ, γ, δ, ε, - і відповідно розрізняють п'ять класів (ізотипів) імуноглобулінів: ІgА, ІgМ, ІgG, ІgD, ІgЕ. Для легких ланцюгів виділяють типи k і λ; k зустрічаються частіше, ніж λ. У структурі молекули імуноглобуліну міститься два важких і легких ланцюга. Підкласиважких ланцюгів (у людини): 4γ (γ1, γ2, γЗ і γ4),2μ (μ1 і μ2), 2α (α1 і α2), 1ε і 1δ. Підтипи легких ланцюгів: 1κ, 4λ (+λ₅, що експресується в ембріональному стані). (Табл.1).

Табл. 1. Будова молекули антитіла

Імуноглобуліни характеризується вираженою доменністю, що структурується внутрішньоланцюговими дисульфідними зв'язками. Саме вони замикають домени(приблизно по 60-70 амінокислотних залишків), їх два у легкому ланцюгу і чотири у важкому (п'ять у ε- та μ-ланцюгу). Справа і зліва знаходяться приблизно по 20 а.з., які не входять в структуру домену, а слугують для з'єднання з сусідніми доменами.До складу доменів входять 2 β шари, які містять атипаралельні 3-х та 4-х сегменті β-складки, що структуровані дисульфідними містками (вторинна структура). Фактично утворюється структура, що нагадує діжку.

Рис.2. Принцип доменної організації іммуноглобулінів

Читайте також:

<== попередня сторінка	\|	наступна сторінка ==>
СИТУАЦІЙНІ ЗАДАЧІ.	\|	Типова молекула імуноглобуліну. Виділено структурну організацію легкого ланцюга імуноглобуліну

Не знайшли потрібну інформацію? Скористайтесь пошуком google:

Генерація сторінки за: 0.019 сек.